四川大學華西醫(yī)院骨科黃澤宇副教授及美國杜克大學Kraus教授團隊于2018年8月在Osteoarthritis and Cartilage （影響因子4.879）發(fā)表“Biomarkers of inflammation - LBP and TLR- predict progression of knee osteoarthritis in the DOXY clinical trial”（長按下方二維碼即可閱讀全文）。
本文目的在于評估癥狀性膝骨關節(jié)炎（Knee Osteoarthritis, KOA）患者全身性炎癥生物標志物與放射學和生物化學OA進展之間的關聯(lián)。將431名參與多西環(huán)素（DOXY）臨床試驗（NCT NCT00000403）患者的臨床數(shù)據(jù)和生物學樣本用于本研究分析（Table 1）?？紤]到16個月DOXY試驗的陽性結果，我們將研究重點集中在該隊列前16個月的數(shù)據(jù)（Figure 1）。
Table I. Patient demographics and plasma/urine biomarker concentrations at baseline
Fig.1 Study flow diagram
測量指標包括：基線及18個月隨訪時血漿LBP、可溶性Toll樣受體4（sTLR4）及白細胞介素6（IL-6）水平，基線及18個月隨訪時尿液II型膠原C端肽降解產(chǎn)物（uCTX-II），12個月隨訪時X線片測量脛股關節(jié)間隙寬度（JSW，mm）和關節(jié)間隙變窄（JSN≥0.5 mm）。JSW及JSN用于指示KOA影像學進展。
結果：LBP在12和18個月內(nèi)的基線和時間積分濃度（TIC）與關節(jié)間隙寬度（JSW）（參數(shù)估計：-0.1至-0.07）和關節(jié)間隙變窄（JSN）（OR：1.32至1.42）有統(tǒng)計學相關。 18個月的sTLR4與18個月內(nèi)uCTX-II的變化相關（校正的參數(shù)估計：0.0017至0.0020）（Table 2）。
Table II. Association of inflammatory biomarkers with knee osteoarthritis structural progression (adjusted for treatment group and baseline outcome variable)
結論：我們在DOXY臨床試驗隊列中的發(fā)現(xiàn)表明，LBP和sTLR4在KOA患者中具有預測疾病預后的能力。我們的研究結果支持低度炎癥作用可能與KOA發(fā)病機制中代謝應激和/或腸道微生物組織改變有關。
專家點評
周宗科教授：該研究著重探索了在多西環(huán)素治療下KOA進展與炎癥指標的相關性，從而進一步明確LBP、sTLR4與KOA進展相關。研究對象是來自于美國多西環(huán)素（DOXY）試驗（NCT NCT00000403），該研究收集了患者36個月體液標本及影像學相關數(shù)據(jù)，為試驗的開展提供了有效的數(shù)據(jù)支持。同時該研究也是領域內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)LBP、sTLR4與KOA進展相關，為OA患者的早期診斷和預后判斷提供了理論基礎。兩組患者采用多西環(huán)素進行對比，多西環(huán)素在以往的研究中證明可以有效抑制骨關節(jié)炎進展，其原理可能是通過改變代謝水平和腸道菌群來實現(xiàn)，在該研究也同樣證明了兩組患者存在差異。未來在此基礎上可以進一步明確多西環(huán)素對腸道菌群的影響以及與KOA的關系。
周宗科，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，現(xiàn)任四川大學華西醫(yī)院骨科黨支部書記兼副主任。兼任中華醫(yī)學會組織修復與再生分會骨再生專業(yè)學組副組長，中國研究型醫(yī)院學會關節(jié)外科學專委會副主任委員及膝關節(jié)置換術加速康復學組組長，中國醫(yī)師協(xié)會外固定與肢體重建工作委員會副主任委員，四川省醫(yī)學會地方病分會候任主任委員，四川省醫(yī)師協(xié)會骨科分會常委。作為項目第一負責人獲2017年四川省科技進步獎一等獎。主持國家和省部級課題10項。第一或通訊作者發(fā)表論文50余篇。
作者投稿心得
設計完善的臨床研究可以持續(xù)產(chǎn)出高水平研究成果：DOXY研究是由美國NIH資助，由美國印第安納大學Kenneth D Brandt教授主持完成的為期36個月的多中心臨床隨機對照研究。研究在設計初始就考慮到后期的臨床生物學樣本的相關研究，留存了患者在每一個隨訪時間節(jié)點的相關標本、影像學及臨床評分數(shù)據(jù)。隊列總共產(chǎn)出了20余篇高水平論文，其中包括Arthritis and Rheumatism、Osteoarthritis and Cartilage、Rheum Dis Clin North Am等專業(yè)頂級期刊。
統(tǒng)計學的創(chuàng)新可以為研究增加亮點：既往生物學標志物的相關研究總是局限于某一節(jié)點的濃度，在本研究中由于隨訪時間節(jié)點較多，研究團隊引入了時間積分濃度（TIC）這一概念，即利用曲線下面積代表某一時間段內(nèi)生物學標志物的變化趨勢，比既往研究更加精確，能更好的代表單位時間內(nèi)的生物學標志物變化趨勢。
讓專業(yè)的人做專業(yè)的事：擁有專業(yè)的統(tǒng)計團隊是高水平臨床研究發(fā)表不可或缺的一環(huán)。本研究的作者中共有兩名統(tǒng)計學家，對數(shù)據(jù)進行了深入、仔細的分析，并對統(tǒng)計審稿人的問題做出了專業(yè)回復，這些工作靠其他臨床研究者是無法完成的。
第一作者
黃澤宇，四川大學華西醫(yī)院骨科主治醫(yī)師、副教授。2016年畢業(yè)于四川大學華西臨床醫(yī)學院，獲醫(yī)學博士學位，曾赴美國杜克大學從事聯(lián)合培養(yǎng)博士及博士后研究2年。目前主要從事骨關節(jié)疾病的臨床及基礎研究，是OARSI（國際骨關節(jié)炎研究學會）青年委員。
Email：Zey.huang@gmail.com
通信作者
Virginia Kraus，杜克大學醫(yī)學院終生教授，世界骨關節(jié)炎研究巨擘，F(xiàn)DA生物學標志物工作組組長。曾任OARSI（國際骨關節(jié)炎研究學會）主席，主導并起草了FDA的骨關節(jié)炎白皮書。因其在骨關節(jié)炎方面的突出成就曾被美國骨科醫(yī)師協(xié)會AAOS授予Kappa Delta獎，被OARSI授予終生成就獎。共發(fā)表同行評議論文400余篇，總被引用次數(shù)超過1萬余次。
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本文編輯：茍 莉
本文排版：陳紅梅 張洪雪