四川大學華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室/腫瘤生物治療研究室周西坤副研究員團隊和生命科學學院張修月教授團隊合作，于2019年1月在Nature Microbiology（影響因子14.3）上發(fā)表文章“TesG is a type I secretion effector of Pseudomonas aeruginosa that suppresses the host immune response during chronic infection”（長按下方二維碼即可閱讀全文）。
銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是臨床上一種重要的條件致病菌，可以引起動植物以及人類多種器官發(fā)病。在燒傷患者、肺囊胞性纖維癥患者、慢性阻塞性肺病和支氣管擴張等免疫功能不全的患者中尤為常見，對大眾健康具有較大威脅。據(jù)中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)統(tǒng)計，銅綠假單胞菌在我國院內(nèi)感染的檢出率約占10%。銅綠假單胞菌與其它臨床致病菌相比具有相對較大的基因組，因此該菌能夠以復雜多變的胞內(nèi)調(diào)控機制適應(yīng)環(huán)境，可利用不同的胞內(nèi)代謝和毒力系統(tǒng)導致急性和慢性肺部感染。
銅綠假單胞菌的肺部感染是臨床常見且難治的一種感染類型，該菌進化適應(yīng)性強，耐藥問題突出，易形成慢性感染，但其致病機制研究仍不清楚，成為臨床抗菌治療中的難題。研究人員成功構(gòu)建小鼠急性和慢性肺部感染動物模型，通過原位轉(zhuǎn)錄組測序?qū)︺~綠假單胞菌在兩種不同入侵模型中的表達譜進行分析，發(fā)現(xiàn)在慢性肺部感染中，銅綠假單胞菌可以通過群體感應(yīng)（Quorum-sensing）系統(tǒng)調(diào)控一種新的效應(yīng)蛋白的表達（作者將其命名為TesG），而后通過I型分泌系統(tǒng)Tes-T1SS將TesG蛋白分泌到細菌胞外環(huán)境。進一步發(fā)現(xiàn)敲除該效應(yīng)蛋白后，可顯著降低銅綠假單胞菌介導的小鼠肺部慢性感染能力。深入機制研究發(fā)現(xiàn)：TesG蛋白可由真核細胞網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用進入巨噬細胞胞內(nèi)，并通過競爭性抑制真核細胞small GTPase家族蛋白（如RhoA）的激活，從而抑制下游一系列的細胞炎癥反應(yīng)，如炎癥細胞的募集、巨噬細胞細胞的骨架重排以及粘附和吞噬能力。
綜上，該研究揭示了由銅綠假單胞菌I型分泌系統(tǒng)分泌的新型效應(yīng)蛋白TesG，通過抑制宿主免疫反應(yīng)從而導致細菌性肺部慢性感染的形成和維持，進一步證實真核細胞small GTPase在病原菌—宿主互作過程中扮演重要角色，提示靶向干預(yù)TesG對small GTPase活性可為銅綠假單胞菌導致的慢性肺部感染提供治療新策略。
引用本文：Kelei Zhao, Wujiao Li, Jing Li, Teng Ma, Kailun Wang, Yang Yuan, Jing Shirley Li, Rou Xie, Ting Huang, Yige Zhang, Yingshun Zhou, Nongyu Huang, Wenling Wu, Zhen Wang, Jun Zhang, Bisong Yue, Zongguang Zhou, Jiong Li, Yu-Quan Wei, Xiuyue Zhang & Xikun Zhou. TesG is a type I secretion effector of Pseudomonas aeruginosa that suppresses the host immune response during chronic infection. Nature Microbiologyvolume 4, pages459–469 (2019). DOI：https://doi.org/10.1038/s41564-018-0322-4
專家點評
李雪峰教授：嚴重感染致病菌銅綠假單胞菌效應(yīng)蛋白調(diào)控宿主炎癥反應(yīng)的新型蛋白質(zhì)機器是近年來廣為研究的熱點。周西坤研究團隊對銅綠假單胞菌新型效應(yīng)蛋白調(diào)控宿主呼吸系統(tǒng)急性和慢性炎癥反應(yīng)進行比較差異分析，揭示了一種新的I型分泌的毒力蛋白TesG，受細菌集群效應(yīng)調(diào)控，從而介導宿主肺部慢性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，TesG蛋白可由細菌分泌，通過宿主吞噬效應(yīng)進入胞內(nèi)，競爭性結(jié)合宿主小GTPase家族蛋白，進而抑制其激活，最終抑制下游免疫炎癥反應(yīng)，這種免疫抑制最終轉(zhuǎn)化為肺部慢性感染。此工作設(shè)計新穎，依賴其扎實的背景和縝密的邏輯，詳盡地研究了一種新的銅綠假單胞菌效應(yīng)蛋白和其調(diào)控宿主慢性炎癥反應(yīng)的新型蛋白質(zhì)機器作用靶點，并構(gòu)建了病原體-宿主蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖譜，為后續(xù)針對TesG和小GTPase蛋白設(shè)計相應(yīng)藥物以抵御慢性肺部感染提供了新的策略。
李雪峰，教授、博士生導師，現(xiàn)任廣州醫(yī)科大學中法霍夫曼免疫研究所學科帶頭人，呼吸疾病國家重點實驗室PI，同時受聘為廣州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院清遠市人民醫(yī)院特聘教授。2018年受聘廣東省“青年珠江學者”，2019年入選廣東省“杰出青年醫(yī)學人才”，廣東省精準醫(yī)學應(yīng)用學會疾病模型分會常委。主持國家自然科學基金、博士后基金面上一等和特別資助、廣州市科技計劃等項目，參與包括美國NIH R01、高等學校學科創(chuàng)新引智計劃（“111”計劃）等多個科研項目?，F(xiàn)為美國免疫學學會會員和美國白細胞學會會員，并擔任J Immunol等期刊審稿專家。
作者投稿心得
現(xiàn)有研究主要聚焦于病原細菌急性感染時的毒力作用機制，而對臨床危害較大的慢性感染了解甚少。因其機制不清，臨床上治療也成為痛點亟待解決。聽聞很多前輩分享要從臨床問題和需求出發(fā)確立科研方向，經(jīng)此也深有體會，此點創(chuàng)新性是論文能夠獲得修回機會的關(guān)鍵。Nature Microbiology雜志審稿人和編輯專業(yè)負責，審稿人從論文研究思路和細節(jié)等各個方面提出問題，編輯根據(jù)審稿意見整理強調(diào)關(guān)鍵問題所在，作者需要在與編輯保持良好的溝通前提下盡可能的回答提出的問題，特別是一些關(guān)鍵問題。
共同通訊作者
周西坤，四川大學華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室/腫瘤生物治療研究室副研究員，四川省學術(shù)技術(shù)帶頭人后備人選。主要研究方向為炎癥相關(guān)疾病的天然免疫信號轉(zhuǎn)導，近年以第一作者或通訊作者（含共同）在Nature Microbiology（2016，2019）、Molecular Cellular Biology、Nature Communications和Molecular Cancer等學術(shù)期刊發(fā)表學術(shù)論文15篇。
共同通訊作者
張修月，四川大學生命科學學院教授，主要研究方向：珍稀瀕危動物保護遺傳學、保護基因組學及疾病防治，主持國家自然科學基金及省部級其他研究項目10余項，以第一作者或通訊作者在Nature Microbiology、Molecular Ecology Resources和BMC Genomics等學術(shù)期刊發(fā)表研究論文20余篇。
團隊簡介
周西坤副研究員團隊
團隊主要研究天然免疫系統(tǒng)的一類關(guān)鍵細胞—巨噬細胞—在機體抗病原微生物感染、惡性腫瘤和自身免疫性疾病病理進程中的調(diào)控作用。利用基因工程小鼠與相應(yīng)疾病模型，結(jié)合病人樣品，通過生物化學和細胞生物學等多種手段來研究和闡明巨噬細胞天然免疫信號通路在重大炎癥性疾病中的功能和調(diào)節(jié)機制，探索基于巨噬細胞的免疫治療新策略。
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本文編輯：汪文靜
本文排版：陳紅梅 張洪雪