迷走神经刺激最早用于治疗难治性癫痫和抑郁症，近年来其适应证不断扩大。脑-肠轴是连接于肠道与大脑的双向通讯网络通路，维持着肠道微生物的稳态平衡并塑造大脑功能。迷走神经在神经系统疾病的脑-肠轴机制中扮演着重要的角色，这可能是迷走神经刺激治疗相关疾病的重要依据。最近的研究表明迷走神经刺激能调节肠道微环境及肠道菌群，但是这种改变的具体机制还需要进一步研究。粪菌移植或口服益生菌联合迷走神经刺激在未来可能成为重要的治疗手段，尤其是提高迷走神经刺激对癫痫的疗效；肠道菌群也可能成为迷走神经刺激治疗癫痫疗效的预测靶点。
引用本文： 曾龙, 刘浩霖, 谢韬, 袁金娥, 徐玉婷. 迷走神经刺激的脑-肠轴机制研究现状. 癫痫杂志, 2024, 10(5): 411-416. doi: 10.7507/2096-0247.202406012 复制
迷走神经（Vagus nerve，VN）是副交感神经系统的主要组成部分，是脑-肠轴的关键组成成分，承担着大脑和胃肠道之间双向通信的重要功能，调节心脏、肺和胃肠道等主要内脏器官的功能[1]。由于VN其传入纤维［下丘脑－垂体－肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）］和传出纤维［胆碱能抗炎途径（Cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）］的双重抗炎特性[1]，对于治疗一些神经系统疾病和非神经系统疾病具有一定的潜力。
迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）可分为植入式迷走神经刺激（implantable VNS，iVNS）和非侵入式迷走神经刺激（non-invasive VNS，nVNS）。在iVNS中，脉冲发生器被植入到环状软骨水平中线左侧的皮肤下，与缠绕在左迷走神经周围的电极相连接，通过发生器产生脉冲信号，增加一侧颈部迷走神经上行传入冲动，抑制大脑神经网络异常的同步化放电[2]。iVNS在早期广泛运用于难治性癫痫和抑郁症的治疗[3]，目前其适应症不断扩大，也被用于卒中后上肢偏瘫[4]、自闭症、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、意识障碍、炎症性肠病、心力衰竭、难治性偏头痛和丛集性头痛、难治性焦虑症和肥胖的探索性治疗。非侵入式迷走神经刺激是一种经皮肤刺激迷走神经的无创装置，又称经皮迷走神经刺激（transcutaneous VNS，tVNS），根据刺激部位的不同可分为经皮耳迷走神经电刺激（transcutaneous auricular VNS，taVNS）和经皮颈迷走神经电刺激（transcutaneous cervical VNS，tcVNS）[5]。在迄今为止的研究中，tVNS安全并且耐受性良好[6]，可以减少iVNS所带来的感染、气管旁血肿、声带损伤和呼吸困难等不良事件的发生[7]。tVNS目前也被探索用于癫痫、PD、抑郁、AD、肠易激综合征[8]的治疗。tVNS和iVNS两种技术在人体具有相同的刺激回路[9]，但仍需对tVNS的部位、参数、可用器械进行更为深入的研究。
除了传统的电刺激，更多的刺激方法被探索用于刺激VN治疗相关疾病。超声方面，Nunes等[10]通过超声刺激脾VN改善硫酸葡聚糖钠诱导的结肠炎。Gigliotti等[11]利用超声刺激VN和脾VN激活脾脏中的CAP，从而阻止了小鼠模型中的急性肾损伤；外周聚焦超声刺激选择性激活肝神经（起源于内脏和VN）可以改善糖尿病小鼠、大鼠以及猪的葡萄糖稳态[12]，这提示超声VNS在糖尿病也有潜在的应用价值。磁刺激方面，VNS已被探索用于治疗卒中后吞咽困难、卒中后认知障碍、意识障碍和改善心脏功能。
VNS的作用机制被认为依赖于脑干、丘脑和皮层传入投射的急性刺激和慢性神经调节[13]。多种神经生理特征和神经递质受到VNS的影响，包括与抗癫痫作用相关的去甲肾上腺素浓度的增加，这可以解释VNS观察到的癫痫样脑电图活动的同步性降低。VNS对癫痫发作控制的长期改善可能由许多机制介导的，如γ-氨基丁酸能功能和神经炎症的调节。然而，VNS的下行机制还研究较少。已经有研究证明VNS可以调节肠道菌群，提示VNS可以恢复脑-肠轴的稳态。
1 肠道菌群与神经系统疾病的关系
脑-肠轴是连接于肠道与大脑的双向通讯网络通路[14]，其包含脑-肠轴的传入（“肠到脑”）和传出（“脑到肠”）信号。机体通过脑-肠轴通路的神经内分泌、免疫和炎症调节等机制，维持着肠道微生物的稳态平衡和塑造大脑功能。一些肠道微生物通过脑-肠轴促进并改善神经发育，影响大脑基因表达和神经可塑性，从而有助于癫痫、AD、PD、抑郁症、焦虑症等神经系统疾病的治疗[15]。然而在某些情况下，肠道微生物群的不平衡状态增加炎症介质的释放，可能导致脑内抑制性神经递质与兴奋性神经递质（如γ-氨基丁酸与谷氨酸）之间的比例失衡，最终可能触发或加剧癫痫症状[16]。
近年来，越来越多的研究表明肠道菌群与神经系统疾病有着密切联系。Lum等[17]将接受生酮饮食后耐药性癫痫患儿的粪便微生物制备成人粪便悬浮液，使小鼠口服接种，分为试验组（接受微生物接种）和对照组（未接受微生物），6～8周后发现与对照组相比，试验组的小鼠需要更大强度的电流来诱导6Hz癫痫发作，有着更高的诱发阈值，从而表明通过改善肠道微生物能够减少癫痫的发病。Qian等[18]将多菌株益生菌以每日1×109菌落形成单位的剂量，给予6月龄的SAMP8小鼠口服作为试验组，以SAMR1小鼠为正常对照，通过16S rRNA测序分析各组肠道菌群多样性和检查AD相关的病理学特征变化，发现益生菌可以改善小鼠的认知障碍、神经损伤和神经炎症，证明了肠道微生物可以改善AD的病理，并与AKT/GSK-3β通路的磷酸化的调节有关。Zhao等[19]在鱼藤酮诱导的引起肠道微生物群失调的PD小鼠模型中，通过粪便微生物群移植技术，显著恢复肠道微生物群落，抑制肠道和大脑中LPS-TLR4信号通路的炎症反应，改善PD小鼠的胃肠功能障碍和运动缺陷，证明了肠道微生物的稳定能改善PD的症状，抑制黑质的神经炎症，进一步减轻了对多巴胺能神经元的损伤。抑郁症患者的肠道微生物与健康个体相比，在微生物多样性和特定细菌所占的比例上存在着一定的差异[20]，说明肠道生态失调与抑郁症之间存在联系。当肠道受到炎症侵犯时，革兰氏阴性细菌产生脂多糖穿过血脑屏障到达大脑[21]，进而激活特定的脑细胞引发一系列神经病理改变，如突触功能障碍、髓鞘损伤、异常的神经元生长和神经递质调控紊乱，这些变化被认为与抑郁症的发生和发展密切相关。除此之外，焦虑会让机体处于应激状态，而应激会改变肠道通透性，使得细菌更容易易位穿过肠黏膜，进而影响中枢神经系统的神经元[22]。Messaoudi等[23]的双盲、对照、随机临床试验中，健康的受试者被随机分配接受含有Lactobacillus helveticus R0052和Bifidobacterium longum R0175的益生菌配方或外观相似的安慰剂，结果显示益生菌治疗组在心理困扰方面呈现出显著较低的水平。因此，调节肠道菌群已经成为治疗神经系统疾病的新策略。益生菌、益生元、粪菌移植等方法已经在一些临床试验中显示出潜在的疗效，但其长期效果和安全性仍需进一步验证。
2 迷走神经在神经系统疾病发生发展的脑-肠轴机制
许多研究提示VN在神经系统疾病的发病机制中起一定作用。已有报道称相关疾病的VN形态学发生了改变，比如PD患者的迷走神经横截面积减少[24]，而重度抑郁症患者左侧VN横截面积增大[25]，吉兰-巴雷综合征、腓骨肌萎缩症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病患者的VN横截面积也较健康人增大，这可能是炎症性水肿所致[26]。
在抑郁中，Wang等[27]通过使抗生素治疗的小鼠摄入Lactobacillus intestinalis 和 Lactobacillus reuteri产生抑郁和快感缺乏样表型、血浆白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平升高、前额叶皮层突触蛋白表达降低，但在离断膈下VN条件下不会出现以上情况。Zhang等[28]也发现离断膈下VN可以阻断口服脂多糖所引起的小鼠抑郁样行为、促炎因子增多、脾脏重量增加和前额叶皮层突触蛋白下调。Ma等[29]发现口服脂多糖的抑郁小鼠和脾VN离断并口服脂多糖的小鼠在肠道微生物的丰度不同，几种微生物群的相对丰度和海马的电离钙结合接头分子1（Ionized calcium-binding adapter molecule 1，Iba1）和突触后密度蛋白-95（Postsynaptic density protein-95，PSD-95）的表达有相关性。Pu等[30]的研究发现具有抑郁样表型的Chrna7敲除小鼠表现出异常的肠道微生物群组成，将其粪便移植到抗生素治疗的小鼠中引起抑郁样表型、全身炎症和前额叶皮层突触蛋白的下调，但膈下VN离断可以显著阻断这些抑郁样表型的发展。Yang等[31]也发现Chrna7敲除小鼠强迫游泳试验数据与Lactobacillus intestinalis、Lactobacillus sp. BL302、Bacteroides sp. TP-5和Lactobacillus sp成负相关的关系，说明这些物种在行为绝望中起关键作用。Wang等[32]也做了类似的研究，发现Ephx2敲除小鼠摄入Faecalibaculum rodentium会产生抑郁和快感缺乏样行为，膈下VN离断阻止了这些异常的发展。因此，脑-肠轴很可能通过VN参与抑郁的发病机制。
在AD中，VN在发病机制中也扮演了重要的角色。Chen等[33] 将1%葡聚糖硫酸钠（Dextran sodium sulfate，DSS）长期注射给3xTg AD小鼠，可激活其肠道中的C/EBPβ/δ-分泌酶信号，进而形成人类β-淀粉样蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）和Tau纤维并扩散到大脑；通过高分辨率小型化结肠镜给3xTg AD小鼠注入结肠Aβ、Tau纤维、AD患者的脑裂解物可以通过VN从肠道传递到大脑，引发AD病变和认知功能障碍；VN离断减弱了这种信号传导，减轻了Aβ和Tau病变，并恢复了学习和记忆。Das等[34]发现病原菌产生的与Aβ功能相似的“curli”蛋白，在大脑中发生Aβ病理之前就存在于AD小鼠肠道中，同时AD小鼠回肠中革兰氏阳性菌定植增加，肠道中的TLR2激活与肠道内显著升高的神经内分泌标志物PGP9.5共定位，说明VN激活响应“curli”蛋白，揭示了肠道迷走神经通路内免疫变化对管腔细菌淀粉样蛋白应答的重要性。Lee等[35]发现小鼠暴露于聚苯乙烯微塑料会改变神经元活动依赖性基因和突触蛋白的表达，并增加海马体中的神经炎症，随后通过VN途径损害学习和记忆。在多发性硬化症方面，VN在cuprizone处理的小鼠大脑脱髓鞘中起关键作用。Wang等[36]研究发现VN离断显著改善了cuprizone处理的小鼠大脑中的脱髓鞘和小胶质细胞活化，同时改善了异常肠道菌群组成。
因此，VN是各种神经系统疾病发生发展的重要媒介，在各种不利因素下胃肠道通过迷走神经传递相关信号诱导并加重中枢神经系统病变，破坏脑-肠轴的平衡。
3 迷走神经在神经系统疾病治疗的脑-肠轴机制
VN是神经内分泌-免疫轴的主要组成部分，参与协调神经、行为和内分泌反应，维持机体稳态[37]。VN由近80%的传入纤维组成，首先投射到脑干中的孤束核（Nucleus tractus solitarius，NTS）[38]。NTS将内脏感觉信息向下发送到位于延髓的传出神经节前神经元—VN背侧运动核，在胃肠道中这些节前神经元与肠神经系统的节后神经元连接，通过迷走-迷走反射影响迷走传出纤维的功能[39，40]。除此之外，NTS将VN感觉信息向上投射到中枢神经系统的其它区域，例如臂旁区、蓝斑、丘脑的室周核、杏仁核的中央核、下丘脑的室旁核、内侧视前区、下丘脑弓状核和延髓腹外侧（A1去甲肾上腺素能核）[38，41]。对各种疾病的影响中，VNS通过其传入（HPA）和传出（CAP）纤维发挥抗炎特性[1]。当迷走神经传入纤维受到刺激后，NTS中激活的神经元将信号发送到室旁核中含促肾上腺皮质激素释放因子的神经元，诱导垂体释放促肾上腺皮质激素，从而刺激肾上腺分泌糖皮质激素，这种调节过程被称为HPA[42，43]。VN远端释放乙酰胆碱，通过与巨噬细胞的α7-烟碱型ACh受体（α7nAChR）结合，从而抑制巨噬细胞释放促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α），这种炎症反射被称为CAP[44]。
由此，VN除了在神经系统疾病的发病机制起作用，在相关治疗中也是重要的媒介。静脉注射重组人心房钠尿肽可以通过膈下VN介导的脑-肠轴来减轻脂多糖诱导的海马炎症和认知功能障碍[45]。值得注意的是假无菌小鼠移植了经重组人心房钠尿肽处理的内毒素血症小鼠的粪便细菌后，海马多克隆磷酸化酪氨酸激酶受体B、脑源性神经营养因子蛋白水平的下降和认知障碍都得到了缓解。鞘脂代谢是小檗碱在大脑皮层、海马体和脑脊髓液中的主要代谢特征，可能介导VN传入纤维激活后的神经炎症改善[46]。Ni等[46]发现在短暂性大脑中动脉闭塞大鼠模型中，小檗碱依赖肠道微生物群调节小胶质细胞极化，硫化氢通过瞬时受体电位类香草素1刺激VN，负责小檗碱诱导的脑-肠轴信号传递。鼠李糖乳杆菌已被证明在小鼠中具有抗焦虑作用并防止社会失败引起的行为变化，并减弱HPA，VN离断可阻断鼠李糖乳杆菌抗焦虑作用、HPA调节和T调节细胞的增加，但单独VN离断会导致海马中活化的小胶质细胞显著增加[47]。
4 迷走神经刺激改变肠道菌群
VNS向上（大脑）的机制已经有广泛的研究，但向下（肠道）的机制还探索得较少，尤其针对神经系统疾病的VNS。已有相关研究证实VNS可以改变肠道微环境及肠道菌群。VNS治疗卒中后偏瘫有一定的疗效，可以改善缺血性脑卒中后的血脑屏障和肠屏障损伤[48]。Wang等[48]使用无菌25 mm针灸针刺穿左侧迷走神经并进行电刺激缓解了缺血性脑卒中大鼠的运动缺陷和胃肠道功能障碍，抑制了肠道和神经炎症。同时这种微创VNS可以逆转缺血性脑卒中所致的厚壁菌门丰度降低、拟杆菌门丰度增加，改善了肠道微生物群失调。一项针对青少年肠易激综合征的研究发现，受试者在tVNS后，有效者与无效者相比，Blautia的丰度更高，这表明具有特定微生物特征的患者对tVNS的反应可能更佳[8]。便秘型肠易激综合征小鼠模型中，Liu等[49]发现taVNS增加了这类小鼠的粪便颗粒数、粪便含水量、胃肠道转运和肠肌丛区域C-kit阳性Cajal间质细胞的数量，缓解了内脏痛觉过敏；肠道菌群结果表明taVNS恢复了Lactobacillus、Bifidobacterium probiotic在属水平上的丰度，同时产生短链脂肪酸的细菌丰度也较高，这些菌群包括Bacteroides和Allobaculum。
5 小结与展望
随着对VNS的脑-肠轴机制的研究的深入，我们对其在改善肠道微环境和调节肠道菌群组成方面的认识逐渐加深。尽管目前已有研究表明VNS可以改善肠道菌群，并且这种改变与某些疾病的疗效相关，但其具体机制仍需进一步探讨。
未来的研究方向可能包括以下几个方面：① 深入探索VNS对肠道菌群的具体影响机制：通过高通量测序和代谢组学等先进技术，进一步解析VNS如何影响肠道菌群的组成和功能;研究不同类型的VNS参数（如频率、强度、刺激时间）对肠道菌群及代谢的影响，以优化治疗方案；② 肠道菌群作为VNS疗效预测的生物标志物：开展大规模临床研究，验证肠道菌群组成变化与VNS疗效之间的相关性;发展基于肠道菌群的生物标志物，用于预测个体对VNS治疗的响应，从而实现个性化治疗；③ 联合治疗策略的探索：研究VNS与益生菌、益生元或粪菌移植联合应用的效果，评估其在改善疾病症状方面的协同作用；特别是在癫痫治疗领域，进一步验证VNS联合益生菌治疗的有效性和安全性，探索最佳的联合治疗方案；④ 多学科交叉研究：鼓励神经科学、微生物学、免疫学等多学科交叉合作，综合运用多种研究手段，全面解析VNS在脑-肠轴中的作用机制。通过动物模型和临床试验相结合的方法，验证实验室发现的临床可行性；⑤ 个性化医学的应用：结合患者的基因组信息、肠道菌群特征和疾病类型，制定个性化的VNS治疗方案，提高治疗效果。利用人工智能和大数据分析技术，挖掘VNS治疗的潜在规律和新靶点。
综上所述，随着技术的进步和研究的深入，VNS在脑-肠轴机制中的作用将会被进一步揭示。肠道菌群作为VNS疗效的潜在靶点，未来有望在多种疾病的治疗中发挥重要作用。通过多学科合作和个性化治疗策略的应用，VNS联合肠道菌群调节有望为患者带来更好的治疗效果，尤其是在癫痫等神经系统疾病的治疗中。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
迷走神经（Vagus nerve，VN）是副交感神经系统的主要组成部分，是脑-肠轴的关键组成成分，承担着大脑和胃肠道之间双向通信的重要功能，调节心脏、肺和胃肠道等主要内脏器官的功能[1]。由于VN其传入纤维［下丘脑－垂体－肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）］和传出纤维［胆碱能抗炎途径（Cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）］的双重抗炎特性[1]，对于治疗一些神经系统疾病和非神经系统疾病具有一定的潜力。
迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）可分为植入式迷走神经刺激（implantable VNS，iVNS）和非侵入式迷走神经刺激（non-invasive VNS，nVNS）。在iVNS中，脉冲发生器被植入到环状软骨水平中线左侧的皮肤下，与缠绕在左迷走神经周围的电极相连接，通过发生器产生脉冲信号，增加一侧颈部迷走神经上行传入冲动，抑制大脑神经网络异常的同步化放电[2]。iVNS在早期广泛运用于难治性癫痫和抑郁症的治疗[3]，目前其适应症不断扩大，也被用于卒中后上肢偏瘫[4]、自闭症、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、意识障碍、炎症性肠病、心力衰竭、难治性偏头痛和丛集性头痛、难治性焦虑症和肥胖的探索性治疗。非侵入式迷走神经刺激是一种经皮肤刺激迷走神经的无创装置，又称经皮迷走神经刺激（transcutaneous VNS，tVNS），根据刺激部位的不同可分为经皮耳迷走神经电刺激（transcutaneous auricular VNS，taVNS）和经皮颈迷走神经电刺激（transcutaneous cervical VNS，tcVNS）[5]。在迄今为止的研究中，tVNS安全并且耐受性良好[6]，可以减少iVNS所带来的感染、气管旁血肿、声带损伤和呼吸困难等不良事件的发生[7]。tVNS目前也被探索用于癫痫、PD、抑郁、AD、肠易激综合征[8]的治疗。tVNS和iVNS两种技术在人体具有相同的刺激回路[9]，但仍需对tVNS的部位、参数、可用器械进行更为深入的研究。
除了传统的电刺激，更多的刺激方法被探索用于刺激VN治疗相关疾病。超声方面，Nunes等[10]通过超声刺激脾VN改善硫酸葡聚糖钠诱导的结肠炎。Gigliotti等[11]利用超声刺激VN和脾VN激活脾脏中的CAP，从而阻止了小鼠模型中的急性肾损伤；外周聚焦超声刺激选择性激活肝神经（起源于内脏和VN）可以改善糖尿病小鼠、大鼠以及猪的葡萄糖稳态[12]，这提示超声VNS在糖尿病也有潜在的应用价值。磁刺激方面，VNS已被探索用于治疗卒中后吞咽困难、卒中后认知障碍、意识障碍和改善心脏功能。
VNS的作用机制被认为依赖于脑干、丘脑和皮层传入投射的急性刺激和慢性神经调节[13]。多种神经生理特征和神经递质受到VNS的影响，包括与抗癫痫作用相关的去甲肾上腺素浓度的增加，这可以解释VNS观察到的癫痫样脑电图活动的同步性降低。VNS对癫痫发作控制的长期改善可能由许多机制介导的，如γ-氨基丁酸能功能和神经炎症的调节。然而，VNS的下行机制还研究较少。已经有研究证明VNS可以调节肠道菌群，提示VNS可以恢复脑-肠轴的稳态。
1 肠道菌群与神经系统疾病的关系
脑-肠轴是连接于肠道与大脑的双向通讯网络通路[14]，其包含脑-肠轴的传入（“肠到脑”）和传出（“脑到肠”）信号。机体通过脑-肠轴通路的神经内分泌、免疫和炎症调节等机制，维持着肠道微生物的稳态平衡和塑造大脑功能。一些肠道微生物通过脑-肠轴促进并改善神经发育，影响大脑基因表达和神经可塑性，从而有助于癫痫、AD、PD、抑郁症、焦虑症等神经系统疾病的治疗[15]。然而在某些情况下，肠道微生物群的不平衡状态增加炎症介质的释放，可能导致脑内抑制性神经递质与兴奋性神经递质（如γ-氨基丁酸与谷氨酸）之间的比例失衡，最终可能触发或加剧癫痫症状[16]。
近年来，越来越多的研究表明肠道菌群与神经系统疾病有着密切联系。Lum等[17]将接受生酮饮食后耐药性癫痫患儿的粪便微生物制备成人粪便悬浮液，使小鼠口服接种，分为试验组（接受微生物接种）和对照组（未接受微生物），6～8周后发现与对照组相比，试验组的小鼠需要更大强度的电流来诱导6Hz癫痫发作，有着更高的诱发阈值，从而表明通过改善肠道微生物能够减少癫痫的发病。Qian等[18]将多菌株益生菌以每日1×109菌落形成单位的剂量，给予6月龄的SAMP8小鼠口服作为试验组，以SAMR1小鼠为正常对照，通过16S rRNA测序分析各组肠道菌群多样性和检查AD相关的病理学特征变化，发现益生菌可以改善小鼠的认知障碍、神经损伤和神经炎症，证明了肠道微生物可以改善AD的病理，并与AKT/GSK-3β通路的磷酸化的调节有关。Zhao等[19]在鱼藤酮诱导的引起肠道微生物群失调的PD小鼠模型中，通过粪便微生物群移植技术，显著恢复肠道微生物群落，抑制肠道和大脑中LPS-TLR4信号通路的炎症反应，改善PD小鼠的胃肠功能障碍和运动缺陷，证明了肠道微生物的稳定能改善PD的症状，抑制黑质的神经炎症，进一步减轻了对多巴胺能神经元的损伤。抑郁症患者的肠道微生物与健康个体相比，在微生物多样性和特定细菌所占的比例上存在着一定的差异[20]，说明肠道生态失调与抑郁症之间存在联系。当肠道受到炎症侵犯时，革兰氏阴性细菌产生脂多糖穿过血脑屏障到达大脑[21]，进而激活特定的脑细胞引发一系列神经病理改变，如突触功能障碍、髓鞘损伤、异常的神经元生长和神经递质调控紊乱，这些变化被认为与抑郁症的发生和发展密切相关。除此之外，焦虑会让机体处于应激状态，而应激会改变肠道通透性，使得细菌更容易易位穿过肠黏膜，进而影响中枢神经系统的神经元[22]。Messaoudi等[23]的双盲、对照、随机临床试验中，健康的受试者被随机分配接受含有Lactobacillus helveticus R0052和Bifidobacterium longum R0175的益生菌配方或外观相似的安慰剂，结果显示益生菌治疗组在心理困扰方面呈现出显著较低的水平。因此，调节肠道菌群已经成为治疗神经系统疾病的新策略。益生菌、益生元、粪菌移植等方法已经在一些临床试验中显示出潜在的疗效，但其长期效果和安全性仍需进一步验证。
2 迷走神经在神经系统疾病发生发展的脑-肠轴机制
许多研究提示VN在神经系统疾病的发病机制中起一定作用。已有报道称相关疾病的VN形态学发生了改变，比如PD患者的迷走神经横截面积减少[24]，而重度抑郁症患者左侧VN横截面积增大[25]，吉兰-巴雷综合征、腓骨肌萎缩症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病患者的VN横截面积也较健康人增大，这可能是炎症性水肿所致[26]。
在抑郁中，Wang等[27]通过使抗生素治疗的小鼠摄入Lactobacillus intestinalis 和 Lactobacillus reuteri产生抑郁和快感缺乏样表型、血浆白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平升高、前额叶皮层突触蛋白表达降低，但在离断膈下VN条件下不会出现以上情况。Zhang等[28]也发现离断膈下VN可以阻断口服脂多糖所引起的小鼠抑郁样行为、促炎因子增多、脾脏重量增加和前额叶皮层突触蛋白下调。Ma等[29]发现口服脂多糖的抑郁小鼠和脾VN离断并口服脂多糖的小鼠在肠道微生物的丰度不同，几种微生物群的相对丰度和海马的电离钙结合接头分子1（Ionized calcium-binding adapter molecule 1，Iba1）和突触后密度蛋白-95（Postsynaptic density protein-95，PSD-95）的表达有相关性。Pu等[30]的研究发现具有抑郁样表型的Chrna7敲除小鼠表现出异常的肠道微生物群组成，将其粪便移植到抗生素治疗的小鼠中引起抑郁样表型、全身炎症和前额叶皮层突触蛋白的下调，但膈下VN离断可以显著阻断这些抑郁样表型的发展。Yang等[31]也发现Chrna7敲除小鼠强迫游泳试验数据与Lactobacillus intestinalis、Lactobacillus sp. BL302、Bacteroides sp. TP-5和Lactobacillus sp成负相关的关系，说明这些物种在行为绝望中起关键作用。Wang等[32]也做了类似的研究，发现Ephx2敲除小鼠摄入Faecalibaculum rodentium会产生抑郁和快感缺乏样行为，膈下VN离断阻止了这些异常的发展。因此，脑-肠轴很可能通过VN参与抑郁的发病机制。
在AD中，VN在发病机制中也扮演了重要的角色。Chen等[33] 将1%葡聚糖硫酸钠（Dextran sodium sulfate，DSS）长期注射给3xTg AD小鼠，可激活其肠道中的C/EBPβ/δ-分泌酶信号，进而形成人类β-淀粉样蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）和Tau纤维并扩散到大脑；通过高分辨率小型化结肠镜给3xTg AD小鼠注入结肠Aβ、Tau纤维、AD患者的脑裂解物可以通过VN从肠道传递到大脑，引发AD病变和认知功能障碍；VN离断减弱了这种信号传导，减轻了Aβ和Tau病变，并恢复了学习和记忆。Das等[34]发现病原菌产生的与Aβ功能相似的“curli”蛋白，在大脑中发生Aβ病理之前就存在于AD小鼠肠道中，同时AD小鼠回肠中革兰氏阳性菌定植增加，肠道中的TLR2激活与肠道内显著升高的神经内分泌标志物PGP9.5共定位，说明VN激活响应“curli”蛋白，揭示了肠道迷走神经通路内免疫变化对管腔细菌淀粉样蛋白应答的重要性。Lee等[35]发现小鼠暴露于聚苯乙烯微塑料会改变神经元活动依赖性基因和突触蛋白的表达，并增加海马体中的神经炎症，随后通过VN途径损害学习和记忆。在多发性硬化症方面，VN在cuprizone处理的小鼠大脑脱髓鞘中起关键作用。Wang等[36]研究发现VN离断显著改善了cuprizone处理的小鼠大脑中的脱髓鞘和小胶质细胞活化，同时改善了异常肠道菌群组成。
因此，VN是各种神经系统疾病发生发展的重要媒介，在各种不利因素下胃肠道通过迷走神经传递相关信号诱导并加重中枢神经系统病变，破坏脑-肠轴的平衡。
3 迷走神经在神经系统疾病治疗的脑-肠轴机制
VN是神经内分泌-免疫轴的主要组成部分，参与协调神经、行为和内分泌反应，维持机体稳态[37]。VN由近80%的传入纤维组成，首先投射到脑干中的孤束核（Nucleus tractus solitarius，NTS）[38]。NTS将内脏感觉信息向下发送到位于延髓的传出神经节前神经元—VN背侧运动核，在胃肠道中这些节前神经元与肠神经系统的节后神经元连接，通过迷走-迷走反射影响迷走传出纤维的功能[39，40]。除此之外，NTS将VN感觉信息向上投射到中枢神经系统的其它区域，例如臂旁区、蓝斑、丘脑的室周核、杏仁核的中央核、下丘脑的室旁核、内侧视前区、下丘脑弓状核和延髓腹外侧（A1去甲肾上腺素能核）[38，41]。对各种疾病的影响中，VNS通过其传入（HPA）和传出（CAP）纤维发挥抗炎特性[1]。当迷走神经传入纤维受到刺激后，NTS中激活的神经元将信号发送到室旁核中含促肾上腺皮质激素释放因子的神经元，诱导垂体释放促肾上腺皮质激素，从而刺激肾上腺分泌糖皮质激素，这种调节过程被称为HPA[42，43]。VN远端释放乙酰胆碱，通过与巨噬细胞的α7-烟碱型ACh受体（α7nAChR）结合，从而抑制巨噬细胞释放促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α），这种炎症反射被称为CAP[44]。
由此，VN除了在神经系统疾病的发病机制起作用，在相关治疗中也是重要的媒介。静脉注射重组人心房钠尿肽可以通过膈下VN介导的脑-肠轴来减轻脂多糖诱导的海马炎症和认知功能障碍[45]。值得注意的是假无菌小鼠移植了经重组人心房钠尿肽处理的内毒素血症小鼠的粪便细菌后，海马多克隆磷酸化酪氨酸激酶受体B、脑源性神经营养因子蛋白水平的下降和认知障碍都得到了缓解。鞘脂代谢是小檗碱在大脑皮层、海马体和脑脊髓液中的主要代谢特征，可能介导VN传入纤维激活后的神经炎症改善[46]。Ni等[46]发现在短暂性大脑中动脉闭塞大鼠模型中，小檗碱依赖肠道微生物群调节小胶质细胞极化，硫化氢通过瞬时受体电位类香草素1刺激VN，负责小檗碱诱导的脑-肠轴信号传递。鼠李糖乳杆菌已被证明在小鼠中具有抗焦虑作用并防止社会失败引起的行为变化，并减弱HPA，VN离断可阻断鼠李糖乳杆菌抗焦虑作用、HPA调节和T调节细胞的增加，但单独VN离断会导致海马中活化的小胶质细胞显著增加[47]。
4 迷走神经刺激改变肠道菌群
VNS向上（大脑）的机制已经有广泛的研究，但向下（肠道）的机制还探索得较少，尤其针对神经系统疾病的VNS。已有相关研究证实VNS可以改变肠道微环境及肠道菌群。VNS治疗卒中后偏瘫有一定的疗效，可以改善缺血性脑卒中后的血脑屏障和肠屏障损伤[48]。Wang等[48]使用无菌25 mm针灸针刺穿左侧迷走神经并进行电刺激缓解了缺血性脑卒中大鼠的运动缺陷和胃肠道功能障碍，抑制了肠道和神经炎症。同时这种微创VNS可以逆转缺血性脑卒中所致的厚壁菌门丰度降低、拟杆菌门丰度增加，改善了肠道微生物群失调。一项针对青少年肠易激综合征的研究发现，受试者在tVNS后，有效者与无效者相比，Blautia的丰度更高，这表明具有特定微生物特征的患者对tVNS的反应可能更佳[8]。便秘型肠易激综合征小鼠模型中，Liu等[49]发现taVNS增加了这类小鼠的粪便颗粒数、粪便含水量、胃肠道转运和肠肌丛区域C-kit阳性Cajal间质细胞的数量，缓解了内脏痛觉过敏；肠道菌群结果表明taVNS恢复了Lactobacillus、Bifidobacterium probiotic在属水平上的丰度，同时产生短链脂肪酸的细菌丰度也较高，这些菌群包括Bacteroides和Allobaculum。
5 小结与展望
随着对VNS的脑-肠轴机制的研究的深入，我们对其在改善肠道微环境和调节肠道菌群组成方面的认识逐渐加深。尽管目前已有研究表明VNS可以改善肠道菌群，并且这种改变与某些疾病的疗效相关，但其具体机制仍需进一步探讨。
未来的研究方向可能包括以下几个方面：① 深入探索VNS对肠道菌群的具体影响机制：通过高通量测序和代谢组学等先进技术，进一步解析VNS如何影响肠道菌群的组成和功能;研究不同类型的VNS参数（如频率、强度、刺激时间）对肠道菌群及代谢的影响，以优化治疗方案；② 肠道菌群作为VNS疗效预测的生物标志物：开展大规模临床研究，验证肠道菌群组成变化与VNS疗效之间的相关性;发展基于肠道菌群的生物标志物，用于预测个体对VNS治疗的响应，从而实现个性化治疗；③ 联合治疗策略的探索：研究VNS与益生菌、益生元或粪菌移植联合应用的效果，评估其在改善疾病症状方面的协同作用；特别是在癫痫治疗领域，进一步验证VNS联合益生菌治疗的有效性和安全性，探索最佳的联合治疗方案；④ 多学科交叉研究：鼓励神经科学、微生物学、免疫学等多学科交叉合作，综合运用多种研究手段，全面解析VNS在脑-肠轴中的作用机制。通过动物模型和临床试验相结合的方法，验证实验室发现的临床可行性；⑤ 个性化医学的应用：结合患者的基因组信息、肠道菌群特征和疾病类型，制定个性化的VNS治疗方案，提高治疗效果。利用人工智能和大数据分析技术，挖掘VNS治疗的潜在规律和新靶点。
综上所述，随着技术的进步和研究的深入，VNS在脑-肠轴机制中的作用将会被进一步揭示。肠道菌群作为VNS疗效的潜在靶点，未来有望在多种疾病的治疗中发挥重要作用。通过多学科合作和个性化治疗策略的应用，VNS联合肠道菌群调节有望为患者带来更好的治疗效果，尤其是在癫痫等神经系统疾病的治疗中。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。