引用本文： 刘敏, 杨程, 冯春露, 庹琳, 耿晓霞, 杨兴祥. 糖皮质激素治疗重症新型冠状病毒肺炎患者有效性和安全性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2022, 22(4): 387-393. doi: 10.7507/1672-2531.202112067 复制
2019年12月新型冠状病毒肺炎被零星报道后，疫情迅速达到大流行的水平，引起全球关注。世界卫生组织将该疾病命名为2019年冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19），其病原体为SARS-CoV-2[1]。美国学者提出了新冠肺炎的分期模型[2]，早期SARS-CoV-2感染的病理生理学以病毒复制为主，晚期以机体炎症反应为突出表现，并建议在患者出现低氧血症以后，即机体中晚期以炎症反应为突出表现时使用糖皮质激素及其他抗炎药物治疗。相较于非甾体类抗炎药，糖皮质激素除抗炎外，还有一定的免疫抑制作用，糖皮质激素的抗炎和免疫抑制可起到反式阻抑作用[3]。临床上糖皮质激素广泛用于抗炎、抗过敏治疗，在炎症的原始阶段，糖皮质激素减少炎症细胞的渗出、吞噬作用和毛细血管扩张。在严重的炎症阶段，它可抑制成纤维细胞及其过度增殖，而这通常是导致纤维化的原因[4]。近年来有不同学者对糖皮质激素治疗重症COVID-19的疗效和安全性进行了报道，但已有的结论不尽相同[5-7]。因此，本研究系统评价糖皮质激素治疗重症COVID-19患者的有效性和安全性[8]，以期为制定COVID-19治疗策略提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否使用盲法。
1.1.2 研究对象
纳入≥18岁的成年人，经鼻咽拭子、痰液样本或支气管肺泡灌洗液样本的反转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain，RT-PCR）呈阳性确认感染SARS-CoV-2或临床怀疑（在无其他任何肺炎原因的情况下，建议进行计算机断层扫描）COVID-19的重症患者。重症新冠肺炎包括“重型”和“危重型”[9]，其中重型需符合下列任何一条：① 呼吸窘迫，呼吸频率≥30次/分；② 静息状态下，指氧饱和度≤93%；③ 氧合指数，即动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg。危重型需符合以下情况之一：① 出现呼吸衰竭，且需要机械通气（使用无创或有创呼吸机）；② 出现休克；③ 合并其他器官功能衰竭需在ICU监护治疗。其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用任何类型的糖皮质激素单独或联合标准/常规治疗，对照组采用标准/常规治疗。
1.1.4 结局指标
① 全因死亡率，即研究中定义的短期病死率，包括21天、28天和医院病死率；② 复合疾病进展：在随机分组时未接受有创通气治疗的患者，在病程中发展为使用机械性通气或使用体外膜肺氧合（ECMO）或病死；③ 不良反应发生率：一般不良反应包括院内感染和高血糖，严重的不良反应包括需紧急处理的危及生命的临床事件，如心肌梗塞、脑出血、休克等；④ 住院时长；⑤ 治疗后第7天SARS-CoV-2 RNA病毒阳性检出率。
1.1.5 排除标准
① 纳入患者未满18岁，非人体试验，非重症COVID-19患者；② 糖皮质激素采用非静脉或口服的使用方式，如喷雾剂；③ 对照组为其他需研究的治疗措施，如血浆置换、生物制剂、抗病毒药物等；④ 未报道所需结局指标的数据或数据存在重大缺陷；⑤ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov、WanFang Data和CNKI数据库，搜集关于糖皮质激素治疗重症COVID-19的研究，检索时限均从建库至2021年8月26日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、glucocorticoids、dexamethasone、prednisone、methylprednisolone、hydrocortisone等；中文检索词包括：新型冠状病毒、新冠肺炎、糖皮质激素、强的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图
1.3 文献筛选与资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括研究地区、样本量、年龄、重症患者的定义等；③ 干预措施的用药类型、方式、剂量及用药时长等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 随访时间、所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险[10]。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析[11]。对于主要结局，根据糖皮质激素的总剂量和治疗持续时间进行亚组分析，以探索不同研究异质性的来源。根据临界值定义了使用糖皮质激素的高低剂量和治疗时长：甲强龙总剂量10 mg/kg，使用糖皮质激素7天。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献283篇，经逐层筛选后，最终纳入7个RCT[12-18]，共6 236例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 全因死亡率
共纳入7个RCT[12-18]，2 371例接受糖皮质激素治疗的患者中有648例死亡（27.3%），对照组3 865例患者中有1 202例死亡（31.1%）。固定效应模型Meta分析结果显示：糖皮质激素治疗与常规治疗的全因死亡率差异有统计学意义［RR=0.84，95%CI（0.77，0.91），P<0.000 1］（表3）。而去除RECOVERY试验[12]后，则没有这样的生存获益［RR=0.83，95%CI（0.65，1.06），P=0.14］。GLUCOCOVID试验[13]同时进行了意向性分析（intention-to-treat analysis，ITT分析）与符合方案分析（per-protocol analysis，PP分析），提示甲强龙的使用对ITT分析［RR=0.63，95%CI（0.25，1.62），P=0.482］或PP分析［RR=0.51，95%CI（0.19，1.39），P=0.278］中的全因死亡率均没有显著影响。
表3
Meta分析结果汇总表
去除RECOVERY试验[12]和REMAP-CAP试验[14]的休克依赖组后，亚组分析结果提示，在重症COVID-19患者中，糖皮质激素使用的高低剂量［RR=0.84，95%CI（0.66，1.08），P=0.18］及治疗持续时间［RR=0.84，95%CI（0.66，1.08），P=0.18］未见统计学差异（表3）。
2.3.2 次要疗效指标
3个RCT[14-15,17]报告了在病程中发展为使用机械性通气或使用体外膜肺氧合或病死的复合疾病进展事件情况，包括505例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：糖皮质激素治疗与常规治疗相比，复合疾病进展差异无统计学意义［RR=0.84，95%CI（0.69，1.01），P=0.06］。
3个RCT[13,15-16]报道了患者出现院内感染或高血糖的一般不良反应，在接受糖皮质激素治疗的262例患者中，一般不良反应发生率为38.5%，而对照组的250例患者一般不良反应发生率为34.8%，两组不良反应未见明显差异［RR=1.15，95%CI（0.66，2.03），P=0.62］。在报告严重不良反应的4个RCT中[14-16,18]，随机分配为糖皮质激素的539例患者有19例发生了严重不良反应，而随机分配为常规治疗或安慰剂的350例患者有12例发生了严重不良反应，两组差异无统计学意义［RR=1.13，95%CI（0.54，2.38），P=0.75］。
GLUCOCOVID试验[13]中甲强龙组和标准治疗组的住院时长分别为23±13天和20±14天。而Edalatifard等[18]试验中甲强龙组和标准治疗组的住院时长分别为11.62±4.81天和17.61±9.84天。Metcovid试验[17]报道了第7天鼻咽部SARS-CoV-2 RNA病毒检出率，接受甲强龙治疗的患者检出率为61/117（52.1%），接受安慰剂治疗的患者检出率为50/95（52.6%）。
3 讨论
本研究最终纳入7个RCT，其中1个为单中心试验[17]，6个为多中心试验[12-16,18]。样本量为62例至4 890例不等。使用的糖皮质激素包括氢化可的松[14-15]、地塞米松[12,16]和甲强龙[13,17-18]。RECOVERY试验[12]为疾病发生早期时进行的大型临床试验，纳入患者时未限定疾病的严重程度，在数据分析时将原始人群分为有创机械性通气组、仅吸氧组、不吸氧组，不能很好地区分疾病严重程度，但其样本量较大，故本Meta分析只采用RECOVERY试验中有创机械性通气组和仅吸氧组的病死率结果。除RECOVERY试验外，4个试验[13-15,17]使用了低剂量的糖皮质激素，2个试验[16,18]使用了高剂量的糖皮质激素。此外，3个试验[13,17-18]使用糖皮质激素的持续时间<7天，另3个试验[14-16]则使用时间≥7天。其中在REMAP-CAP试验[14]的休克依赖组中，未报道具体使用天数，难以确定使用总剂量，故未纳入高低剂量及使用天数的亚组分析中。7个试验中3个试验[12,15,17]的偏倚风险高，而其他4个试验[13-14,16,18]则被认为具有较高的风险，高风险的原因为结果测量未提及盲法、未对患者或执行者实施盲法、提前终止试验等。
7个RCT的全因死亡率RR值合并结果显示，在重症COVID-19患者中，与不使用糖皮质激素相比，糖皮质激素可能与全因死亡率的降低有关，但去除RECOVERY试验后则不存在这样的生存获益。我们认为可能是因为RECOVERY试验的重症患者中，吸氧组人群占比79.4%，而机械性通气组人数仅有20.6%，考虑糖皮质激素在重症偏轻型的患者中通过减少炎性风暴、肺血管通透性、肺泡水肿并维持上皮屏障完整性可发挥明显的治疗作用[19]，而重症偏重型患者可能因本身疾病病死率高，药物疗效欠佳，故患者全因死亡率的风险获益则不明显。
去除RECOVERY试验和REMAP-CAP试验的休克依赖组后，根据不同剂量和治疗持续时间对全因死亡率进行亚组分析，结果表明糖皮质激素使用的高低剂量和治疗时长对重症COVID-19患者未见明显差异。复合疾病进展在两组间的差异亦未见统计学意义。安全性分析中，尽管一般不良反应和严重不良反应的整合效应值都偏向试验组，但差异无统计学意义，尚不能认为两种治疗方案的不良反应存在差异。
尽管目前有系统评价评估了糖皮质激素治疗COVID-19的安全性和有效性[4,20-22]，但其中大多数都汇集了严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征的数据[4,23-24]。再次，由于伦理限制和治疗及时性，大多数早期的Meta分析在其分析中都包括了观察性研究。另外，在大多数评估糖皮质激素安全性和有效性的临床研究中，重症偏重型患者更倾向于选用糖皮质激素，多数试验的激素组在进行治疗分配时未采用随机方式，致使激素组重症偏重型患者的构成比高于非激素组，妨碍了对结果数据的正确解读。同理，在纳入这些试验的Meta分析中，也存在仅根据死亡率评估糖皮质激素的安全性和有效性[25]，而未根据其他参数进行评估的问题。因此，本研究通过严格的纳入与排除标准，筛选高质量的RCT，从有效性和安全性的多个指标进行统计分析，对激素的剂量和时长进行亚组分析，以评估糖皮质激素治疗重症COVID-19患者的有效性和安全性。
本研究存在的局限性：① 本研究纳入文献均为英文文献，可能存在文种偏倚；② RECOVERY试验不能很好地区分疾病严重程度，且样本量较其他研究明显更大，结果所占权重更大，可能导致全文存在明显的选择性偏倚；③ 由于有限的RCT和试验间的异质性，目前尚无法对其他结局指标进行Meta分析，例如住院时长、SARS-CoV-2 RNA病毒阳性率、CT转阴率、抗体滴度变化、病毒清除时长等，尤其是比28天更长的结果才能客观评估糖皮质激素治疗是否真正改善了患者的临床结局。
综上所述，当前研究表明，糖皮质激素治疗可降低重症COVID-19患者的全因死亡率。而恰当地使用糖皮质激素不会增加疾病进展与不良反应。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
2019年12月新型冠状病毒肺炎被零星报道后，疫情迅速达到大流行的水平，引起全球关注。世界卫生组织将该疾病命名为2019年冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19），其病原体为SARS-CoV-2[1]。美国学者提出了新冠肺炎的分期模型[2]，早期SARS-CoV-2感染的病理生理学以病毒复制为主，晚期以机体炎症反应为突出表现，并建议在患者出现低氧血症以后，即机体中晚期以炎症反应为突出表现时使用糖皮质激素及其他抗炎药物治疗。相较于非甾体类抗炎药，糖皮质激素除抗炎外，还有一定的免疫抑制作用，糖皮质激素的抗炎和免疫抑制可起到反式阻抑作用[3]。临床上糖皮质激素广泛用于抗炎、抗过敏治疗，在炎症的原始阶段，糖皮质激素减少炎症细胞的渗出、吞噬作用和毛细血管扩张。在严重的炎症阶段，它可抑制成纤维细胞及其过度增殖，而这通常是导致纤维化的原因[4]。近年来有不同学者对糖皮质激素治疗重症COVID-19的疗效和安全性进行了报道，但已有的结论不尽相同[5-7]。因此，本研究系统评价糖皮质激素治疗重症COVID-19患者的有效性和安全性[8]，以期为制定COVID-19治疗策略提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否使用盲法。
1.1.2 研究对象
纳入≥18岁的成年人，经鼻咽拭子、痰液样本或支气管肺泡灌洗液样本的反转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain，RT-PCR）呈阳性确认感染SARS-CoV-2或临床怀疑（在无其他任何肺炎原因的情况下，建议进行计算机断层扫描）COVID-19的重症患者。重症新冠肺炎包括“重型”和“危重型”[9]，其中重型需符合下列任何一条：① 呼吸窘迫，呼吸频率≥30次/分；② 静息状态下，指氧饱和度≤93%；③ 氧合指数，即动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg。危重型需符合以下情况之一：① 出现呼吸衰竭，且需要机械通气（使用无创或有创呼吸机）；② 出现休克；③ 合并其他器官功能衰竭需在ICU监护治疗。其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用任何类型的糖皮质激素单独或联合标准/常规治疗，对照组采用标准/常规治疗。
1.1.4 结局指标
① 全因死亡率，即研究中定义的短期病死率，包括21天、28天和医院病死率；② 复合疾病进展：在随机分组时未接受有创通气治疗的患者，在病程中发展为使用机械性通气或使用体外膜肺氧合（ECMO）或病死；③ 不良反应发生率：一般不良反应包括院内感染和高血糖，严重的不良反应包括需紧急处理的危及生命的临床事件，如心肌梗塞、脑出血、休克等；④ 住院时长；⑤ 治疗后第7天SARS-CoV-2 RNA病毒阳性检出率。
1.1.5 排除标准
① 纳入患者未满18岁，非人体试验，非重症COVID-19患者；② 糖皮质激素采用非静脉或口服的使用方式，如喷雾剂；③ 对照组为其他需研究的治疗措施，如血浆置换、生物制剂、抗病毒药物等；④ 未报道所需结局指标的数据或数据存在重大缺陷；⑤ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov、WanFang Data和CNKI数据库，搜集关于糖皮质激素治疗重症COVID-19的研究，检索时限均从建库至2021年8月26日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、glucocorticoids、dexamethasone、prednisone、methylprednisolone、hydrocortisone等；中文检索词包括：新型冠状病毒、新冠肺炎、糖皮质激素、强的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图
1.3 文献筛选与资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括研究地区、样本量、年龄、重症患者的定义等；③ 干预措施的用药类型、方式、剂量及用药时长等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 随访时间、所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险[10]。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析[11]。对于主要结局，根据糖皮质激素的总剂量和治疗持续时间进行亚组分析，以探索不同研究异质性的来源。根据临界值定义了使用糖皮质激素的高低剂量和治疗时长：甲强龙总剂量10 mg/kg，使用糖皮质激素7天。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献283篇，经逐层筛选后，最终纳入7个RCT[12-18]，共6 236例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 全因死亡率
共纳入7个RCT[12-18]，2 371例接受糖皮质激素治疗的患者中有648例死亡（27.3%），对照组3 865例患者中有1 202例死亡（31.1%）。固定效应模型Meta分析结果显示：糖皮质激素治疗与常规治疗的全因死亡率差异有统计学意义［RR=0.84，95%CI（0.77，0.91），P<0.000 1］（表3）。而去除RECOVERY试验[12]后，则没有这样的生存获益［RR=0.83，95%CI（0.65，1.06），P=0.14］。GLUCOCOVID试验[13]同时进行了意向性分析（intention-to-treat analysis，ITT分析）与符合方案分析（per-protocol analysis，PP分析），提示甲强龙的使用对ITT分析［RR=0.63，95%CI（0.25，1.62），P=0.482］或PP分析［RR=0.51，95%CI（0.19，1.39），P=0.278］中的全因死亡率均没有显著影响。
表3
Meta分析结果汇总表
去除RECOVERY试验[12]和REMAP-CAP试验[14]的休克依赖组后，亚组分析结果提示，在重症COVID-19患者中，糖皮质激素使用的高低剂量［RR=0.84，95%CI（0.66，1.08），P=0.18］及治疗持续时间［RR=0.84，95%CI（0.66，1.08），P=0.18］未见统计学差异（表3）。
2.3.2 次要疗效指标
3个RCT[14-15,17]报告了在病程中发展为使用机械性通气或使用体外膜肺氧合或病死的复合疾病进展事件情况，包括505例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：糖皮质激素治疗与常规治疗相比，复合疾病进展差异无统计学意义［RR=0.84，95%CI（0.69，1.01），P=0.06］。
3个RCT[13,15-16]报道了患者出现院内感染或高血糖的一般不良反应，在接受糖皮质激素治疗的262例患者中，一般不良反应发生率为38.5%，而对照组的250例患者一般不良反应发生率为34.8%，两组不良反应未见明显差异［RR=1.15，95%CI（0.66，2.03），P=0.62］。在报告严重不良反应的4个RCT中[14-16,18]，随机分配为糖皮质激素的539例患者有19例发生了严重不良反应，而随机分配为常规治疗或安慰剂的350例患者有12例发生了严重不良反应，两组差异无统计学意义［RR=1.13，95%CI（0.54，2.38），P=0.75］。
GLUCOCOVID试验[13]中甲强龙组和标准治疗组的住院时长分别为23±13天和20±14天。而Edalatifard等[18]试验中甲强龙组和标准治疗组的住院时长分别为11.62±4.81天和17.61±9.84天。Metcovid试验[17]报道了第7天鼻咽部SARS-CoV-2 RNA病毒检出率，接受甲强龙治疗的患者检出率为61/117（52.1%），接受安慰剂治疗的患者检出率为50/95（52.6%）。
3 讨论
本研究最终纳入7个RCT，其中1个为单中心试验[17]，6个为多中心试验[12-16,18]。样本量为62例至4 890例不等。使用的糖皮质激素包括氢化可的松[14-15]、地塞米松[12,16]和甲强龙[13,17-18]。RECOVERY试验[12]为疾病发生早期时进行的大型临床试验，纳入患者时未限定疾病的严重程度，在数据分析时将原始人群分为有创机械性通气组、仅吸氧组、不吸氧组，不能很好地区分疾病严重程度，但其样本量较大，故本Meta分析只采用RECOVERY试验中有创机械性通气组和仅吸氧组的病死率结果。除RECOVERY试验外，4个试验[13-15,17]使用了低剂量的糖皮质激素，2个试验[16,18]使用了高剂量的糖皮质激素。此外，3个试验[13,17-18]使用糖皮质激素的持续时间<7天，另3个试验[14-16]则使用时间≥7天。其中在REMAP-CAP试验[14]的休克依赖组中，未报道具体使用天数，难以确定使用总剂量，故未纳入高低剂量及使用天数的亚组分析中。7个试验中3个试验[12,15,17]的偏倚风险高，而其他4个试验[13-14,16,18]则被认为具有较高的风险，高风险的原因为结果测量未提及盲法、未对患者或执行者实施盲法、提前终止试验等。
7个RCT的全因死亡率RR值合并结果显示，在重症COVID-19患者中，与不使用糖皮质激素相比，糖皮质激素可能与全因死亡率的降低有关，但去除RECOVERY试验后则不存在这样的生存获益。我们认为可能是因为RECOVERY试验的重症患者中，吸氧组人群占比79.4%，而机械性通气组人数仅有20.6%，考虑糖皮质激素在重症偏轻型的患者中通过减少炎性风暴、肺血管通透性、肺泡水肿并维持上皮屏障完整性可发挥明显的治疗作用[19]，而重症偏重型患者可能因本身疾病病死率高，药物疗效欠佳，故患者全因死亡率的风险获益则不明显。
去除RECOVERY试验和REMAP-CAP试验的休克依赖组后，根据不同剂量和治疗持续时间对全因死亡率进行亚组分析，结果表明糖皮质激素使用的高低剂量和治疗时长对重症COVID-19患者未见明显差异。复合疾病进展在两组间的差异亦未见统计学意义。安全性分析中，尽管一般不良反应和严重不良反应的整合效应值都偏向试验组，但差异无统计学意义，尚不能认为两种治疗方案的不良反应存在差异。
尽管目前有系统评价评估了糖皮质激素治疗COVID-19的安全性和有效性[4,20-22]，但其中大多数都汇集了严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征的数据[4,23-24]。再次，由于伦理限制和治疗及时性，大多数早期的Meta分析在其分析中都包括了观察性研究。另外，在大多数评估糖皮质激素安全性和有效性的临床研究中，重症偏重型患者更倾向于选用糖皮质激素，多数试验的激素组在进行治疗分配时未采用随机方式，致使激素组重症偏重型患者的构成比高于非激素组，妨碍了对结果数据的正确解读。同理，在纳入这些试验的Meta分析中，也存在仅根据死亡率评估糖皮质激素的安全性和有效性[25]，而未根据其他参数进行评估的问题。因此，本研究通过严格的纳入与排除标准，筛选高质量的RCT，从有效性和安全性的多个指标进行统计分析，对激素的剂量和时长进行亚组分析，以评估糖皮质激素治疗重症COVID-19患者的有效性和安全性。
本研究存在的局限性：① 本研究纳入文献均为英文文献，可能存在文种偏倚；② RECOVERY试验不能很好地区分疾病严重程度，且样本量较其他研究明显更大，结果所占权重更大，可能导致全文存在明显的选择性偏倚；③ 由于有限的RCT和试验间的异质性，目前尚无法对其他结局指标进行Meta分析，例如住院时长、SARS-CoV-2 RNA病毒阳性率、CT转阴率、抗体滴度变化、病毒清除时长等，尤其是比28天更长的结果才能客观评估糖皮质激素治疗是否真正改善了患者的临床结局。
综上所述，当前研究表明，糖皮质激素治疗可降低重症COVID-19患者的全因死亡率。而恰当地使用糖皮质激素不会增加疾病进展与不良反应。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
