引用本文： 张雅婷, 陈聪, 李玉民. 树突状细胞疫苗对中晚期结直肠癌治疗效果的系统评价. 中国循证医学杂志, 2019, 19(3): 293-301. doi: 10.7507/1672-2531.201712035 复制
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球常见的消化道恶性肿瘤，好发于直肠和乙状结肠，发病原因尚未完全明确[1-3]。外科治疗是结直肠癌的首选治疗方法，但对晚期结直肠癌的治疗效果并不理想，其术后复发风险可高达 50%，术后长期放化疗引起的毒性反应也严重影响患者的生活质量[4]。因此，探究肿瘤治疗新技术，实现结直肠癌的有效治疗十分必要。树突状细胞（dendritic cell，DC）是当前已知的功能最强的抗原提呈细胞，由诺贝尔奖获得者 Steinman 于 1973 年首次发现。其可通过识别肿瘤细胞特异性抗原，将其信号呈递给具有杀伤效应的 T 细胞来达到监测、杀灭肿瘤的功能[5]。当前，肿瘤细胞与 DC 融合、肿瘤抗原致敏、基因转染等形成具有靶向治疗作用的 DC 疫苗成为肿瘤免疫治疗有效途径，DC 疫苗治疗可增强患者的免疫系统功能，对癌细胞进行靶向集中攻击，有效抑制残余病灶增殖，已经证明对实体肿瘤有着良好的治疗效果[3, 6, 7]。2010 年，以自体免疫疗法为基础的前列腺癌疫苗 Sipuleucel-T 获得美国 FDA 批准用于治疗难治性前列腺癌，成为首个被 FDA 批准的治疗性癌症疫苗。当前，DC 疫苗对结直肠癌的疗效尚未有明确定论。本研究拟全面收集公开发表临床研究，通过 Meta 分析的方法系统评价以 DC 疫苗为基础的细胞免疫治疗对中晚期结直肠癌患者的疗效和安全性。
1 资料和方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）和非随机对照试验（non-RCT）。
1.1.2 研究对象
确诊的结直肠癌患者，包括 Ⅱ、Ⅲ 期及癌症发生转移患者。年龄、性别不限。
1.1.3 干预措施
对照组采用放疗、化疗或支持治疗等其他治疗方法；试验组在对照组干预措施的基础上加用 DC 疫苗治疗。
1.1.4 结局指标
① 1 年、2 年、3 年总生存率；② 中位总生存期；③ 中位无进展生存期；④ 不良反应。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 未提供所需数据的文献；④ 会议摘要。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library 和 EMbase 数据库中使用树突状细胞疫苗治疗结直肠癌患者的相关文献，检索时限均从建库截至 2017 年 8 月 13 日。中文检索词包括：树突状细胞、树突细胞、DC、疫苗、结直肠癌、结直肠肿瘤、直肠癌、直肠肿瘤、结肠癌和结肠肿瘤；英文检索词包括：colorectal neoplasms、rectal neoplasms、colonic neoplasms、colorectal、colonic、colon、rectal、rectum、cancer*、carcino*、tumor*、neoplas*、dendritic cells、dendritic cell*、interdigitating cell*、veiled cell*、DC-CIK、vaccines、vaccination、immunotherapy、cell- and tissue-based therapy、vaccin*、immunotherap*和 cytotherap*。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立筛选文献、资料提取并交叉核对，如遇分歧则讨论或交由第三方协助解决。制定数据提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间、研究类型等；② 研究对象的基本特征、干预措施、结局指标等；③ 偏倚风险评价的关键要素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
纳入 RCT 的偏倚风险评价采用 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[8]。非随机对照试验的偏倚风险评价采用 MINORS 条目[9]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3.5 软件和 STATA12.0 软件进行 Meta 分析。纳入研究间的异质性采用 χ2 检验进行（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 进行定量分析。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。如存在明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。对于生存分析计算 logHR（风险比）值和 s（标准误），应用 Parmar 等[10]提供的推算方法，并应用方差倒数法估计及合并 HR 及 95%CI[11]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 1 124 篇，经过逐层筛选，最终纳入 10 个研究[12-21]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1。纳入 RCT 的偏倚风险评价结果见表 2。纳入 non-RCT 的偏倚风险评价结果见表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
表3
纳入非随机对照研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 总生存率
2.3.1.1 以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗 vs.其他治疗方法
共纳入 8 个研究[12-19]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗可提高晚期结直肠癌患者的 2 年总生存率［HR=0.33，95%CI（0.17，0.67），P=0.002］、3 年总生存率［HR=0.26，95%CI（0.12，0.56），P<0.05］，但两组在 1 年总生存率方面差异无统计学意义［HR=0.48，95%CI（0.19，1.20），P=0.12］（图 2）。
图2
以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗与其他治疗方法组 1 年、2 年、3 年总生存率比较的 Meta 分析
2.3.1.2 以 DC-CIK 治疗为主的细胞免疫治疗vs.其他治疗方法
共纳入 5 个研究[12-15, 19]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，以 DC-CIK 治疗为主的细胞免疫治疗可提高晚期结直肠癌患者的 2 年总生存率［HR=0.27，95%CI（0.10，0.75），P<0.05］、3 年总生存率［HR=0.15，95%CI（0.04，0.54），P<0.05］，但 1 年总生存率差异无统计学意义［HR=0.39，95%CI（0.13，1.13），P=0.08］（图 3）。
图3
以 DC-CIK 治疗为基础的细胞免疫治疗与其他治疗方法组 1 年、2 年、3 年总生存率比较的 Meta 分析
2.3.1.3 DC 联合化学治疗vs.单纯化学治疗
共纳入 5 个研究[12, 13, 15, 17, 19]，随机效应模型 Meta 分析结果显示，DC 联合化学治疗可提高晚期结直肠癌患者的 2 年总生存率［HR=0.24，95%CI（0.10，0.56），P<0.05］、3 年总生存率［HR=0.22，95%CI（0.08，0.55），P<0.05］，但 1 年总生存率差异无统计学意义［HR=0.34，95%CI（0.06，2.03），P=0.24］（图 4）。
图4
DC 疫苗联合化学治疗与单纯化学治疗组 1 年、2 年、3 年总生存率比较的 Meta 分析
2.3.2 中位总生存期
共纳入 5 个研究[15-17, 19, 21]比较了以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗和其他治疗方法的中位总生存期，固定效应模型 Meta 分析结果显示，DC 疫苗组的中位总生存期是对照组的 1.25 倍，差异有统计学意义［MSR=1.25，95%CI（1.16，1.34），P<0.05］（图 5）。
图5
以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗与其他治疗方法组中位总生存期比较的 Meta 分析
2.3.3 中位无进展生存期
共纳入 4 个研究[15, 16, 19, 21]比较了以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗和其他治疗方法的中位无进展生存期，固定效应模型 Meta 分析结果显示，DC 疫苗组的中位无进展生存期是对照组的 1.39 倍，差异有统计学意义［MSR=1.39，95%CI（1.25，1.53），P<0.05］（图 6）。
图6
以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗与其他治疗方法组中位无进展生存期比较的 Meta 分析
2.3.4 不良反应
见表 1。发热为治疗过程中最常见的不良反应。多数患者经物理降温或解热镇痛药治疗后可缓解，8 例发热超过 40℃，经服用地塞米松、退烧药后缓解[13, 18]。其次的不良反应包括失眠、里急后重、关节肿痛、恶心呕吐等。
3 讨论
结直肠癌是全球第三大致死性癌症，近年来，由于国内饮食习惯和成分的改变，人口老龄化进一步加重，我国结直肠癌发病率和死亡率逐年递增，2011 年我国结直肠癌的发病率和死亡率分别为 23.03/10 万和 11.11/10 万，已成为继肺癌、胃癌、食管癌、肝癌之后的第五大恶性肿瘤[1-3, 22]。当前，手术治疗及放、化疗仍是结直肠癌的主要治疗方法，但手术治疗后约 7～14 天结直肠癌症患者会出现免疫抑制现象，残余癌细胞可因此产生免疫逃逸，而术后放、化疗可诱发多种毒性反应，导致人体正常免疫功能的进一步损伤，可能抑制机体抗肿瘤免疫，甚至导致残留肿瘤细胞复发。故在围手术期进行免疫治疗可尽早纠正、抑制癌细胞转移[23-25]。
DC 的发现使免疫治疗从非特异性转向特异性。DC 可吸收、处理抗原，并表达到细胞表面，让 T 细胞识别并激活，从而杀死带有这种表面抗原的细胞（如病毒感染细胞和某些肿瘤细胞）。DC 疫苗是让树突状细胞吞噬肿瘤相关抗原，通过其细胞内的处理，将以小分子肽（9-10 个氨基酸）的方式在细胞表面形成人类白血球抗原（MHC2）。而 T 细胞的 CD8 可以识别树突状细胞表面的 MHC2，从而杀死表达肿瘤相关抗原的肿瘤细胞[26-30]。
DC 疫苗治疗过程中，机体免疫功能产生变化，可通过外周血中 T 淋巴细胞数量及亚群的百分率反映。瞿霏霏等[31]的研究表明，与对照组（RFA，射频消融术）相比，试验组（DC 疫苗+RFA）活化 T 淋巴细胞总数量升高，其中 CD3+，CD4+及 CD4+/CD8+百分比明显升高。癌胚抗原（CEA）作为结直肠癌主要的可识别标志物，监测其在癌症患者血清中的水平变化对病情进展有着重要意义。树突状细胞治疗可降低结直肠癌患者的 CEA 水平[32]。IL-2、IL-12、IFN-γ 等免疫指标由于受体内肿瘤微环境影响，变化程度不一，个体化差异较大，故在本研究中未予以分析。
当前，DC 疫苗的临床疗效受多种因素制约，包括肿瘤抗原的免疫原性和抗原的有效表达，患者自身免疫抑制等[26, 27]。另外，患者年龄、接受免疫治疗的频次和周期，也是影响治疗效果的重要因素，Du 等[17]的研究表示，接受三个周期免疫治疗的结直肠癌患者，其总生存率明显高于不足三个周期的患者。不同的注射方式也会影响治疗效果[28]，Irvine 等[29]的研究显示，与皮下注射相比，静脉注射或肌肉注射重组肿瘤抗原表达痘病毒进行免疫治疗可更有效诱导抗肿瘤免疫。而在腺病毒-多肽负载抗原的 DC 疫苗研究中，观察到经静脉注射的肿瘤小鼠存活率与皮下注射相比显著增加[30]。
本研究证明，以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗、DC 疫苗联合化疗及 DC-CIK 治疗可有效提高患者 2 年、3 年总生存率，但 1 年总生存率差异无统计学意义，可能与免疫治疗启动机体的免疫功能起效较慢有关。以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗，其中位总生存期高于不使用 DC 疫苗的治疗方法。DC 疫苗治疗后，患者最常见的不良反应是出现不同程度的发热，均可经物理治疗或药物治疗缓解。少数研究中出现的恶心、呕吐等毒性反应，可能与化疗及免疫细胞的注射有关。
本研究纳入的 10 个研究中，有 7 个使用 DC 疫苗联合 CIK 进行治疗[12-15, 19-21]，即树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）的治疗方案，这是当前常见的肿瘤免疫治疗方法[33-36]。DC-CIK 共培养可增加 DC 的抗原呈递和机体免疫应答的刺激，增强 CIK 的增殖活性和细胞毒性，有效刺激患者的自然免疫力、从而杀伤肿瘤细胞，但目前并无大规模临床试验证明其有效[37-40]，故应进一步开展对 DC 疫苗联合 CIK 细胞免疫治疗与单纯 DC 疫苗免疫治疗的等效性研究。同时本研究发现，当前相关临床试验研究尚存以下问题，需在临床工作中加以重视并改进：① 纳入研究对偏倚风险描述不足，本研究纳入的 6 个随机对照试验均未描述目标样本量如何确定及分配隐藏方案，仅极少数描述了随机化的具体方法、随机方案的隐藏及盲法，易产生选择性偏倚。② 相关研究较少，疗效指标分析不全面，导致我们仅选择了总生存率和不良反应作为结局指标，但 2 篇文献未进行完整的报道，进而影响了结果的可靠性。③ 前期治疗方法不一致，存在潜在偏倚的可能性。此外，部分指标的观察具有一定的主观性，对疗效指标的判断亦存在一定影响，而生存期等生存效果指标由于数据较少，本文亦未进行分析。
综上，对中晚期结直肠癌患者，DC 疫苗治疗可作为有效辅助治疗起到良好的治疗效果，可有效提高癌症患者总生存率和生存时间，不良反应轻微。但由于纳入研究的方法学质量较低、RCT 数量较少，本系统评价结果尚需多中心大样本随机对照试验加以验证。此外，应进一步开展对 DC 疫苗联合 CIK 细胞免疫治疗与单纯 DC 疫苗免疫治疗的临床疗效比较研究，以充分了解其功能。
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球常见的消化道恶性肿瘤，好发于直肠和乙状结肠，发病原因尚未完全明确[1-3]。外科治疗是结直肠癌的首选治疗方法，但对晚期结直肠癌的治疗效果并不理想，其术后复发风险可高达 50%，术后长期放化疗引起的毒性反应也严重影响患者的生活质量[4]。因此，探究肿瘤治疗新技术，实现结直肠癌的有效治疗十分必要。树突状细胞（dendritic cell，DC）是当前已知的功能最强的抗原提呈细胞，由诺贝尔奖获得者 Steinman 于 1973 年首次发现。其可通过识别肿瘤细胞特异性抗原，将其信号呈递给具有杀伤效应的 T 细胞来达到监测、杀灭肿瘤的功能[5]。当前，肿瘤细胞与 DC 融合、肿瘤抗原致敏、基因转染等形成具有靶向治疗作用的 DC 疫苗成为肿瘤免疫治疗有效途径，DC 疫苗治疗可增强患者的免疫系统功能，对癌细胞进行靶向集中攻击，有效抑制残余病灶增殖，已经证明对实体肿瘤有着良好的治疗效果[3, 6, 7]。2010 年，以自体免疫疗法为基础的前列腺癌疫苗 Sipuleucel-T 获得美国 FDA 批准用于治疗难治性前列腺癌，成为首个被 FDA 批准的治疗性癌症疫苗。当前，DC 疫苗对结直肠癌的疗效尚未有明确定论。本研究拟全面收集公开发表临床研究，通过 Meta 分析的方法系统评价以 DC 疫苗为基础的细胞免疫治疗对中晚期结直肠癌患者的疗效和安全性。
1 资料和方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）和非随机对照试验（non-RCT）。
1.1.2 研究对象
确诊的结直肠癌患者，包括 Ⅱ、Ⅲ 期及癌症发生转移患者。年龄、性别不限。
1.1.3 干预措施
对照组采用放疗、化疗或支持治疗等其他治疗方法；试验组在对照组干预措施的基础上加用 DC 疫苗治疗。
1.1.4 结局指标
① 1 年、2 年、3 年总生存率；② 中位总生存期；③ 中位无进展生存期；④ 不良反应。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 未提供所需数据的文献；④ 会议摘要。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library 和 EMbase 数据库中使用树突状细胞疫苗治疗结直肠癌患者的相关文献，检索时限均从建库截至 2017 年 8 月 13 日。中文检索词包括：树突状细胞、树突细胞、DC、疫苗、结直肠癌、结直肠肿瘤、直肠癌、直肠肿瘤、结肠癌和结肠肿瘤；英文检索词包括：colorectal neoplasms、rectal neoplasms、colonic neoplasms、colorectal、colonic、colon、rectal、rectum、cancer*、carcino*、tumor*、neoplas*、dendritic cells、dendritic cell*、interdigitating cell*、veiled cell*、DC-CIK、vaccines、vaccination、immunotherapy、cell- and tissue-based therapy、vaccin*、immunotherap*和 cytotherap*。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立筛选文献、资料提取并交叉核对，如遇分歧则讨论或交由第三方协助解决。制定数据提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间、研究类型等；② 研究对象的基本特征、干预措施、结局指标等；③ 偏倚风险评价的关键要素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
纳入 RCT 的偏倚风险评价采用 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[8]。非随机对照试验的偏倚风险评价采用 MINORS 条目[9]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3.5 软件和 STATA12.0 软件进行 Meta 分析。纳入研究间的异质性采用 χ2 检验进行（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 进行定量分析。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。如存在明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。对于生存分析计算 logHR（风险比）值和 s（标准误），应用 Parmar 等[10]提供的推算方法，并应用方差倒数法估计及合并 HR 及 95%CI[11]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 1 124 篇，经过逐层筛选，最终纳入 10 个研究[12-21]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1。纳入 RCT 的偏倚风险评价结果见表 2。纳入 non-RCT 的偏倚风险评价结果见表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
表3
纳入非随机对照研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 总生存率
2.3.1.1 以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗 vs.其他治疗方法
共纳入 8 个研究[12-19]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗可提高晚期结直肠癌患者的 2 年总生存率［HR=0.33，95%CI（0.17，0.67），P=0.002］、3 年总生存率［HR=0.26，95%CI（0.12，0.56），P<0.05］，但两组在 1 年总生存率方面差异无统计学意义［HR=0.48，95%CI（0.19，1.20），P=0.12］（图 2）。
图2
以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗与其他治疗方法组 1 年、2 年、3 年总生存率比较的 Meta 分析
2.3.1.2 以 DC-CIK 治疗为主的细胞免疫治疗vs.其他治疗方法
共纳入 5 个研究[12-15, 19]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，以 DC-CIK 治疗为主的细胞免疫治疗可提高晚期结直肠癌患者的 2 年总生存率［HR=0.27，95%CI（0.10，0.75），P<0.05］、3 年总生存率［HR=0.15，95%CI（0.04，0.54），P<0.05］，但 1 年总生存率差异无统计学意义［HR=0.39，95%CI（0.13，1.13），P=0.08］（图 3）。
图3
以 DC-CIK 治疗为基础的细胞免疫治疗与其他治疗方法组 1 年、2 年、3 年总生存率比较的 Meta 分析
2.3.1.3 DC 联合化学治疗vs.单纯化学治疗
共纳入 5 个研究[12, 13, 15, 17, 19]，随机效应模型 Meta 分析结果显示，DC 联合化学治疗可提高晚期结直肠癌患者的 2 年总生存率［HR=0.24，95%CI（0.10，0.56），P<0.05］、3 年总生存率［HR=0.22，95%CI（0.08，0.55），P<0.05］，但 1 年总生存率差异无统计学意义［HR=0.34，95%CI（0.06，2.03），P=0.24］（图 4）。
图4
DC 疫苗联合化学治疗与单纯化学治疗组 1 年、2 年、3 年总生存率比较的 Meta 分析
2.3.2 中位总生存期
共纳入 5 个研究[15-17, 19, 21]比较了以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗和其他治疗方法的中位总生存期，固定效应模型 Meta 分析结果显示，DC 疫苗组的中位总生存期是对照组的 1.25 倍，差异有统计学意义［MSR=1.25，95%CI（1.16，1.34），P<0.05］（图 5）。
图5
以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗与其他治疗方法组中位总生存期比较的 Meta 分析
2.3.3 中位无进展生存期
共纳入 4 个研究[15, 16, 19, 21]比较了以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗和其他治疗方法的中位无进展生存期，固定效应模型 Meta 分析结果显示，DC 疫苗组的中位无进展生存期是对照组的 1.39 倍，差异有统计学意义［MSR=1.39，95%CI（1.25，1.53），P<0.05］（图 6）。
图6
以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗与其他治疗方法组中位无进展生存期比较的 Meta 分析
2.3.4 不良反应
见表 1。发热为治疗过程中最常见的不良反应。多数患者经物理降温或解热镇痛药治疗后可缓解，8 例发热超过 40℃，经服用地塞米松、退烧药后缓解[13, 18]。其次的不良反应包括失眠、里急后重、关节肿痛、恶心呕吐等。
3 讨论
结直肠癌是全球第三大致死性癌症，近年来，由于国内饮食习惯和成分的改变，人口老龄化进一步加重，我国结直肠癌发病率和死亡率逐年递增，2011 年我国结直肠癌的发病率和死亡率分别为 23.03/10 万和 11.11/10 万，已成为继肺癌、胃癌、食管癌、肝癌之后的第五大恶性肿瘤[1-3, 22]。当前，手术治疗及放、化疗仍是结直肠癌的主要治疗方法，但手术治疗后约 7～14 天结直肠癌症患者会出现免疫抑制现象，残余癌细胞可因此产生免疫逃逸，而术后放、化疗可诱发多种毒性反应，导致人体正常免疫功能的进一步损伤，可能抑制机体抗肿瘤免疫，甚至导致残留肿瘤细胞复发。故在围手术期进行免疫治疗可尽早纠正、抑制癌细胞转移[23-25]。
DC 的发现使免疫治疗从非特异性转向特异性。DC 可吸收、处理抗原，并表达到细胞表面，让 T 细胞识别并激活，从而杀死带有这种表面抗原的细胞（如病毒感染细胞和某些肿瘤细胞）。DC 疫苗是让树突状细胞吞噬肿瘤相关抗原，通过其细胞内的处理，将以小分子肽（9-10 个氨基酸）的方式在细胞表面形成人类白血球抗原（MHC2）。而 T 细胞的 CD8 可以识别树突状细胞表面的 MHC2，从而杀死表达肿瘤相关抗原的肿瘤细胞[26-30]。
DC 疫苗治疗过程中，机体免疫功能产生变化，可通过外周血中 T 淋巴细胞数量及亚群的百分率反映。瞿霏霏等[31]的研究表明，与对照组（RFA，射频消融术）相比，试验组（DC 疫苗+RFA）活化 T 淋巴细胞总数量升高，其中 CD3+，CD4+及 CD4+/CD8+百分比明显升高。癌胚抗原（CEA）作为结直肠癌主要的可识别标志物，监测其在癌症患者血清中的水平变化对病情进展有着重要意义。树突状细胞治疗可降低结直肠癌患者的 CEA 水平[32]。IL-2、IL-12、IFN-γ 等免疫指标由于受体内肿瘤微环境影响，变化程度不一，个体化差异较大，故在本研究中未予以分析。
当前，DC 疫苗的临床疗效受多种因素制约，包括肿瘤抗原的免疫原性和抗原的有效表达，患者自身免疫抑制等[26, 27]。另外，患者年龄、接受免疫治疗的频次和周期，也是影响治疗效果的重要因素，Du 等[17]的研究表示，接受三个周期免疫治疗的结直肠癌患者，其总生存率明显高于不足三个周期的患者。不同的注射方式也会影响治疗效果[28]，Irvine 等[29]的研究显示，与皮下注射相比，静脉注射或肌肉注射重组肿瘤抗原表达痘病毒进行免疫治疗可更有效诱导抗肿瘤免疫。而在腺病毒-多肽负载抗原的 DC 疫苗研究中，观察到经静脉注射的肿瘤小鼠存活率与皮下注射相比显著增加[30]。
本研究证明，以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗、DC 疫苗联合化疗及 DC-CIK 治疗可有效提高患者 2 年、3 年总生存率，但 1 年总生存率差异无统计学意义，可能与免疫治疗启动机体的免疫功能起效较慢有关。以 DC 疫苗治疗为基础的细胞免疫治疗，其中位总生存期高于不使用 DC 疫苗的治疗方法。DC 疫苗治疗后，患者最常见的不良反应是出现不同程度的发热，均可经物理治疗或药物治疗缓解。少数研究中出现的恶心、呕吐等毒性反应，可能与化疗及免疫细胞的注射有关。
本研究纳入的 10 个研究中，有 7 个使用 DC 疫苗联合 CIK 进行治疗[12-15, 19-21]，即树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）的治疗方案，这是当前常见的肿瘤免疫治疗方法[33-36]。DC-CIK 共培养可增加 DC 的抗原呈递和机体免疫应答的刺激，增强 CIK 的增殖活性和细胞毒性，有效刺激患者的自然免疫力、从而杀伤肿瘤细胞，但目前并无大规模临床试验证明其有效[37-40]，故应进一步开展对 DC 疫苗联合 CIK 细胞免疫治疗与单纯 DC 疫苗免疫治疗的等效性研究。同时本研究发现，当前相关临床试验研究尚存以下问题，需在临床工作中加以重视并改进：① 纳入研究对偏倚风险描述不足，本研究纳入的 6 个随机对照试验均未描述目标样本量如何确定及分配隐藏方案，仅极少数描述了随机化的具体方法、随机方案的隐藏及盲法，易产生选择性偏倚。② 相关研究较少，疗效指标分析不全面，导致我们仅选择了总生存率和不良反应作为结局指标，但 2 篇文献未进行完整的报道，进而影响了结果的可靠性。③ 前期治疗方法不一致，存在潜在偏倚的可能性。此外，部分指标的观察具有一定的主观性，对疗效指标的判断亦存在一定影响，而生存期等生存效果指标由于数据较少，本文亦未进行分析。
综上，对中晚期结直肠癌患者，DC 疫苗治疗可作为有效辅助治疗起到良好的治疗效果，可有效提高癌症患者总生存率和生存时间，不良反应轻微。但由于纳入研究的方法学质量较低、RCT 数量较少，本系统评价结果尚需多中心大样本随机对照试验加以验证。此外，应进一步开展对 DC 疫苗联合 CIK 细胞免疫治疗与单纯 DC 疫苗免疫治疗的临床疗效比较研究，以充分了解其功能。
