引用本文： 汤兵, 陈敏, 练祥忠, 朱巧玲, 付敏, 张彤彤, 王飞. 阻塞性肺疾病急性加重期痰热壅肺证与临床指标的相关性研究. 中国循证医学杂志, 2016, 16(8): 876-881. doi: 10.7507/1672-2531.20160135 复制
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是严重影响人类健康的疾病，其以气流受限不完全可逆，呈进行性进展为特征。COPD发病与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应相关，主要症状包括慢性咳嗽、咯痰、呼吸困难，症状呈进行性加重，至后期可发展为肺心病和呼吸衰竭等。COPD是全球老年人的常见病和多发病，随着人均寿命的延长和愈趋明显的人口老龄化，COPD的患者逐渐增多，已经成为社会和经济的严重负担。
祖国医学将COPD归纳于“肺胀”、“喘证”、“咳嗽”、“痰饮”等范畴，中医药在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的防治中凸显优势。作为辨证论治的前提和基础，中医辨证分型的客观化、标准化和准确化已成为目前中西医结合研究的重点、热点和难点。如何借助现代医学手段提高中医辨证分型的客观性是中医现代化研究的重要方面。随着现代医学，特别是分子生物学和分子遗传学的长足进步，现代医家对证的本质研究正逐步加深。基于痰热壅肺证在AECOPD中医证型的重要地位，有必要探讨其与现代医学指标的相关性，从而为临床实践提供辨证分型的客观依据，本部分将围绕这一目的展开。
1 对象与方法
随机选取2013年1月～2014年1月在成都市第三人民医院呼吸内科住院或就诊于中医科、呼吸科的门诊AECOPD患者为研究对象。研究经成都市第三人民医院伦理委员会批准。
1.1 病例纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
①符合COPD西医诊断标准并处于急性加重期的患者；②年龄40～90岁；③患者知情同意，并自愿签署知情同意书。
1.1.2 排除标准
①合并心脑肝肾或其他系统严重原发疾病者；②不能配合信息采集或者精神病患者；③合并呼吸衰竭者（PaO2 < 40 mmHg，伴或不伴PaCO2 > 90 mmHg）。
1.2 中医诊断标准
目前尚缺乏对AECOPD多重复合证的权威辨证诊断标准，故本研究辨证分型参考《中医内科学》[1]《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准（2011版）》[2]及《中药新药临床研究指导原则》[3]。结合临床实际，将AECOPD分为痰浊壅肺、痰热壅肺、肺肾气虚、肺脾气虚、肺肾阴虚证候，可有兼夹证候出现，主要症状分级量化标准参考《中药新药临床研究指导原则》慢性支气管炎症状分级量化表，最后将患者分为痰热壅肺证组和非痰热壅肺证组。
1.2.1 中医证候诊断标准
1.2.1.1 痰浊壅肺
咳声重浊，喘息短气，胸膺满闷，痰白粘量多易咯，舌质淡、舌体胖或不胖、边有齿痕，苔薄腻或浊腻。纳呆，或脘痞纳少，肢体困重，倦怠乏力。
1.2.1.2 痰热壅肺
咳嗽，喘息气急，痰多，色黄、白，质黏，咯痰不爽，舌质红、苔腻，脉滑数。口干口苦，烦躁不安，小便短赤，口渴喜冷饮，发热，大便秘结。
1.2.1.3 肺肾气虚
喘息气短，动则加重，甚则张口抬肩，倚息不能平卧，痰白如沫，神疲，乏力，腰膝酸软，易感冒，舌体胖大、有齿痕，脉沉细弱。恶风，自汗，面目虚浮，胸闷，头昏，耳鸣，小便频数，夜尿清长，咳而遗尿。
1.2.1.4 肺脾气虚
咳嗽无力，日重夜轻，喘息气短，动则加重，纳呆，乏力，易感冒，舌体胖大、有齿痕，舌质淡，苔白。神疲，食少，胃脘痞满，腹胀，便溏，自汗，恶风。
1.2.1.5 肺肾阴虚
干咳，痰少，咯痰不爽，喘息，气短，动则加重，乏力，自汗，盗汗，腰膝酸软，易感冒，舌质红，舌苔少、花剥，脉细数。口咽干，耳鸣，头昏晕，手足心热。
1.3 西医诊断标准
西医诊断、分期和严重程度分级标准参照《慢性阻塞性肺病全球倡议》2013年修订版[4]及《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2013年修订版）[5]的相关内容制定。
1.3.1 COPD诊断标准
根据病史、危险因素接触史、临床症状、体征及相关实验室检查及肺功能检查综合判定，不完全可逆的气流受限是COPD诊断的必备条件。
1.3.1.1 病史
常有吸烟史或者职业性或环境性长期粉尘、有害气体的接触史；或哮喘病史、过敏史、反复呼吸道感染及其他呼吸系统疾病；慢阻肺家族病史。
1.3.1.2 症状
慢性咳嗽和咳痰，气短或者呼吸困难，可伴有喘息和胸闷，晚期患者伴有体重下降，食欲减退等。
1.3.1.3 体征
视诊可见桶状胸，触诊双侧语颤减弱，叩诊过清音，心浊音界缩小，肺下界和肝浊音界下降，听诊呼吸音减弱，呼气延长。
1.3.1.4 实验室检查及专科检查
肺功能检查：存在呼气气流阻塞：FEV1/FVC < 70%，给予支气管扩张剂后，FEV1 < 80%预计值且FEV1/FVC < 70%可确定为不完全可逆的气流受限。
胸部X线检查：主要为肺气肿改变：肺容量增大，胸廓前后径增大，肋骨走向变平，肋间隙增宽，两侧肺透亮度增高，心影垂直狭长，横膈位置降低。
实验室检查：血常规检查：可有血红蛋白、红细胞增生，急性感染时可出现白细胞计数、中性粒细胞计数增加；动脉血气分析可有低氧血症或者高碳酸血症；痰培养可发现致病菌。
1.3.1.5 其他
尚需排除其他气流受限疾病：支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎、肺结核等。
1.3.2 AECOPD诊断标准
指患者呼吸系统症状（呼吸困难、咳嗽、多痰）急性恶化，超出日常的变异，并需要改变药物治疗，常因感染等原因诱发。
1.4 研究方法
1.4.1 患者基本信息采集
通过问卷调查、体格检查和实验室检查采集患者的基本信息。
1.4.1.1 调查问卷
包括《中医症候调查表》和《病例调查表》，分别记录患者的中、西医基本资料。
《病例调查表》内容包括：①人口学资料：姓名、性别、年龄、职业、受教育程度等一般信息。②体格检查情况：身高（cm）、体重（kg）、肺部呼吸音、肺部叩诊及其他阳性体征、T（℃）、P（次/min）、R（次/min）、血压（mmHg）、胸部X线片及胸部CT。③疾病相关资料：COPD病程、每年加重次数、既往史、家族史、粉尘接触史、吸烟及戒烟情况、用药（包括激素、β2受体激动剂、胆碱能受体激动剂、黄嘌呤类等）及其他治疗（氧疗）情况。④实验室检查情况：血常规，包括WBC、RBC、Neu、Neu#（×109）、Eos#（×109）；血生化，包括TG（mmol/L）、CHO（mmol/L）、LDL-C（mmol/L）、HDL-C（mmol/L）；血气分析，包括PaO2（mmHg）、PaCO2（mmHg）；肺功能，包括FVC、FEV1、FEV1/FVC；血沉；高敏C反应蛋白（CRP）；降钙素原等。
《中医症候调查表》内容包括：主症（咳嗽、咯痰、气短、喘），全身症状，一般情况，以及舌象、脉象等。
1.4.1.2 体格检查和实验室检查
经过对患者的病史询问及查阅患者病例资料取得。
1.4.2 调查方法
由具有3年以上工作经验的中医师采集患者的病史资料，填写调查问卷。中医证候分型由2位具有3年以上工作经验的中医师根据症状诊断标准独立完成，填写中医症候调查表，并交叉核对。如遇分歧，讨论解决。
1.5 研究质量控制
调查问卷经与临床流行病学和统计学专家讨论和设计，并通过预调查修改完善。调查员经统一培训，问卷由调查员完成。
1.6 统计分析
利用ACCESS 2013软件建立COPD患者临床研究证候信息数据库，由双人双录入并交叉核对，保证数据无误后锁定数据库。采用EXCEL 2013软件从ACCESS导出数据，并使用SPSS 18.0软件进行统计分析。计数资料若服从正态分布，用均数±标准差表示，组间比较采用t检验或t’检验。计数资料若不服从正态分布，则采用中位数及其四分位数表示，组间比较采用秩和检验。计量资料组间比较采用卡方检验。采用两分类的logistic回归分析痰热壅肺证的影响因素。所有统计分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
共纳入AECOPD患者194例，其中诊断为痰热壅肺证88例，非痰热壅肺证106例。
2.1 两组人口学资料比较
结果见表 1。由表 1可见，两组患者在性别构成和BMI方面，差异无统计学意义（P均> 0.05）。但痰热壅肺证组患者年龄明显低于非痰热壅肺证组，且差异有统计学意义（Z=-4.848，P=0.000）。
表1
两组人口学资料比较
2.2 两组疾病相关情况比较
结果见表 2。由表 2可见，痰热壅肺证组中位病程明显短于非痰热壅肺证组，且差异有统计学意义（Z=-2.455，P=0.014），但两组在每年加重次数、既往史、家族史粉尘接触史、吸烟史、吸烟时间、吸烟量、戒烟情况和用药史方面，差异均无统计学意义（P均> 0.05）。
表2
两组疾病相关情况比较
2.3 两组实验室检查指标比较
结果见表 3。由表 3可见，两组在WBC、N%、血沉、PCT和CRP水平方面，差异均无统计意义（P均> 0.05）。
表3
两组实验室检查指标比较
2.4 痰热壅肺证与临床相关指标的logistic回归分析
以是否为痰热壅肺证为应变量，纳入性别、年龄、BMI、COPD病程、每年加重次数、WBC、N%、血沉、PCT和CRP 10个因素，逐步法二分类logistic回归分析结果发现，CRP水平（P=0.036）和年龄（P=0.000）为是否为痰热壅肺证的影响因素，痰热壅肺证组患者CRP水平更高、年龄更轻（表 4）。
表4
痰热壅肺证影响因素的logistic回归分析
3 讨论
本研究通过问卷调查了194例AECOPD患者，通过主症、全身情况、一般情况和舌脉象对患者进行中医证候（痰热壅肺证与非痰热壅肺证）分型，并收集患者的人口学资料（姓名、性别、年龄）及疾病相关资料（吸烟与否、病程、年加重次数），相关实验室检查（血常规、血沉、CRP、PCT），并通过COPD症状评估量表（CAT表）进行症状评估，最后根据GOLD2013对患者进行A、B、C、D分级。
本研究结果显示：194例AECOPD患者男女性别比为2.13:1。患者年龄均较大，病史长，急性加重次数多，且有55.7%（108/194）的患者年急性加重次数≥2次，呈进行性加重过程，与疾病的预后相关。男性患者明显多于女性，可能与男性患者吸烟比例（80.3%）明显高于女性（11.3%）有关。痰热壅肺证组和非痰热壅肺证组性别构成差异无统计学意义（男性占73.86% vs. 63.21%）。但痰热壅肺证组患者年龄明显更小，以70～80岁年龄段患者最多，而非痰热壅肺证组以≥80岁年龄段患者最多。病程和加重次数方面，痰热壅肺证组患者病程明显更短，非痰热壅肺证组病程> 20年患者占比明显多于痰热壅肺证组患者（33.0 vs. 17.0%）。每年加重次数虽非痰热壅肺证组有多于痰热壅肺证组的趋势，但两组差异无统计学意义。两组患者在既往史、家族史、粉尘接触史、吸烟与戒烟情况，以及用药和治疗情况方面，差异均无统计学意义（P均> 0.05）。在实验室检查方面，两组在WBC水平、中性粒细胞占比、血沉、PCT和CRP方面，差异均无统计学差异（P均> 0.05），在GOLD 2013分级上，两组也无明显差异。多因素分析结果显示，痰热壅肺证的影响因素包括年龄和CRP水平，痰热壅肺证患者年龄明显更轻，CRP水平明显更高。
COPD存在持续的气流受限，炎症反应贯穿疾病始终，临床上以咳嗽、咳痰或伴有喘息及反复发作为特征，在急性加重时出现脓痰、黏液性黄痰，咳痰量明显增加，或伴有发热等炎症表现[6]。这与中医学的痰热互结于肺，肺失宣降的病机特点特别相似，加之临床广泛使用的清热化痰法和方剂得到了确切的临床效果，进一步验证了痰热壅肺证和AECOPD的相关性。
本研究发现，AECOPD的证候分型中痰热壅肺证为最主要的证候类型，比例达45.4%，与多数研究结果一致[3-6]。中医归纳于肺胀等范畴，急性加重为外邪诱发痰饮致病或者痰饮郁而发病，或外感邪热出现痰热互结；或痰饮化热，痰热互存。临床多见痰热壅肺证，如咳、喘、哮、黄痰，伴口干、便秘、烦躁、发热等症状，正如宋·杨士瀛《仁斋直指方论·病机赋》对痰热形成的病机所论：“痰因火动，有因火而生痰，有因痰而生火。”从中西医理论对该病的认识来看，该病均是各种肺系慢性疾病反复发作的长期结果，痰热壅肺是AECOPD的主要病机。
王至婉等[7]的研究发现，AECOPD证候分布中频率和构成比最高的证候是痰热壅肺证（60.23%和8.77%），吕佳苍等[8]分析了774例AECOPD患者急性期和稳定期的中医证候类型及其舌象的相关数据，发现急性期患者证候以痰热壅肺证为最多（18.9%）。也有学者基于历年的文献资料进行统计分析AECOPD的证候分布规律：王至婉等[9]检索了近10年的AECOPD文献资料，得出该病的证型分布为痰热壅肺证>痰瘀阻肺证>血瘀证>肺气虚证>肺肾气虚证，徐雯洁等[10]对近20年的文献研究分析发现，肺热痰壅、热痰、痰热瘀壅肺等为COPD出现频率较高的证候。
由此可见，痰热壅肺证是AECOPD最主要证候类型是符合理论推敲和临床研究结果的。
C反应蛋白是一种敏感的炎症标志物。在各种原因引起的急性或者慢性感染性疾病中、或手术创伤中，CRP是在白细胞介素-6（IL-6）调控下由肝脏合成的一种急性相蛋白[11]，是一种非特异性免疫应答组分。COPD存在慢性气道炎症反应，急性加重时参与炎症反应的淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和中性粒细胞被激活，会释放许多炎性介质及细胞因子，CRP可通过加强中性粒细胞的吞噬作用促进炎症的发生，加重炎症反应程度，因此CRP往往可以判定细菌感染的开始，根据其升高的程度可以判定感染的严重程度。正常时CRP以微量形式存在于健康人血液中，在炎症开始数小时就升高，48h即可达到高峰，感染控制后1周内可恢复正常，其上升速度、幅度、持续时间与病情及组织损害的严重性密切相关，且不受放疗、化疗、糖皮质激素等治疗手段的影响[12]，CRP随着炎症消退也很快下降。董玉华[13]的研究发现，COPD急性加重期患者CRP水平显著升高，痰热清联合西药治疗后治疗组CRP水平明显下降。卢家胜等[14]的临床研究也发现AECOPD痰热郁肺证患者的CRP水平明显增高，其增加的幅度较其他证型患者明显，差异具有统计学意义（P < 0.05），且运用痰热清注射液能明显减低CRP水平并改善患者咳嗽、咳痰等临床症状。由此可见，CRP与AECOPD痰热壅肺证具有相关性，痰热壅肺证的辨证微观指标可以将CRP的水平作为参考，但尚需进一步定量探讨CRP升高水平作为痰热壅肺证的辨证依据。
PCT是无激素活性的降钙素前肽物质，由116个氨基酸组成，当出现严重细菌感染时细菌内毒素会诱导其在血浆中的表达水平增高，也是急性感染的重要指标。其特异性非常好，自身免疫、过敏和病毒感染时PCT不会太高，不受体内激素水平的影响，半衰期为25～30小时[15]。其在正常人体内基本不被检测到，因此作为一个诊断和检测细菌性及非细菌性感染的鉴别参数在临床广泛使用。孙学东等[16]监测了34例AECOPD患者PCT和CRP两项指标在患者血清中的表达发现，CRP和PCT可作为观察AECOPD炎症状况及其控制情况的敏感指标，还可以提示病情的严重程度和预后情况，并指导临床抗生素使用情况。
本研究结果发现痰热壅肺证患者PCT总的阳性率不高，未发现PCT和痰热壅肺证存在相关性，分析其原因可能为：①COPD的急性加重也可能不由细菌、病毒感染而发生，因此患者PCT水平可以不升高或者轻度升高，这与常春等[17]的研究结果相似，说明PCT升高水平可能还和感染部位有关。②COPD患者年龄普遍较大，身体状态差，全身炎症反应性差，导致PCT水平升高不明显。③PCT在急性感染后24～48 h达到高峰，其半衰期为25～30 h，且经抗感染治疗后可明显降低，本研究患者多有长期和院外服药史，且血样采集时间可能滞后于PCT高峰表达时间，因此检测到的PCT水平升高不明显，无统计学差异。④因本研究的数据采集来自患者病例资料，部分病人未完成该项检查导致数据缺失也可能影响统计结果。
呼吸道和肺部感染是COPD急性加重的重要诱因，是导致病死率和肺功能进行性下降的重要原因，细菌感染导致COPD病情加重的原因可能与气道炎症反应加重有关，一方面感染使中性粒细胞等炎症细胞趋化、聚集、活化，释放IL-8等炎症介质直接导致气道炎症；另一方面通过刺激上皮细胞产生TNF-a等炎症因子，导致气道上皮细胞损伤，削弱气道黏膜纤毛清除能力，利于气道炎症的产生[18]。
有研究显示80%的原因可能为下呼吸道感染所致，而其中50%为细菌感染[19]。除了CRP、PCT等，WBC、N%是目前临床反映感染的常用指标，COPD急性加重患者常因感染而此类指标明显升高。但该类患者多反复发作，往往存在院外自行使用抗生素等药物的情况，且该病多集中于老年患者，由于其免疫系统的特点，发病时并不会出现明显的WBC水平升高。有研究显示，AECOPD患者入院当天的WBC阳性率仅为40% [20]。炎症反应相应指标也可能会不明显或不及时，此类指标亦可见正常，或仅有升高趋势。有研究发现，半数以上研究未发现该类指标异常升高，叶涛等[21]研究发现AECOPD患者年龄偏大，血清白细胞计数及中性粒细胞百分比升高不明显，经治疗后无明显差异，可能是由于老年患者生理功能减退、内分泌变化及抵抗力下降，导致急性感染时临床表现不典型，血清学炎症指标升高不明显。本研究结果亦显示该类炎性指标升高不明显，不具有统计学意义，可能也是因为患者年龄较大等原因所致。
本研究的局限性：①本研究仅为单中心研究，且样本量偏小，尚需扩大样本量，开展多中心研究。②本研究所用调查表为自行设计，没有进行信效度检测，可能影响调查结果的可靠性。③本研究部分患者部分观察指标数据缺失，可能对结果分析带来影响，从而影响分析结果的可靠性。④CRP作为急性炎性反应的时相蛋白，虽然敏感度高，但特异性较低，可能会受其他炎症影响。因此，应该联合PCT、血沉等一系列炎性指标协同观察，提高痰热壅肺证的证候临床相关指标的准确性。
综上所述，本研究结果显示：①AECOPD的发病率男性多于女性；②痰热壅肺证是AECOPD的主要证候；③其发生与年龄和CRP水平相关。因此，AECOPD痰热壅肺证具有“痰”“热”的双重病机，临床可见咳嗽、黄痰、发热、口干、便干便秘、舌红苔黄等证候表现，和西医学的急性感染表现类似，因此可能会出现体温升高，血常规检查、血沉或者CRP、PCT等感染炎性指标升高。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是严重影响人类健康的疾病，其以气流受限不完全可逆，呈进行性进展为特征。COPD发病与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应相关，主要症状包括慢性咳嗽、咯痰、呼吸困难，症状呈进行性加重，至后期可发展为肺心病和呼吸衰竭等。COPD是全球老年人的常见病和多发病，随着人均寿命的延长和愈趋明显的人口老龄化，COPD的患者逐渐增多，已经成为社会和经济的严重负担。
祖国医学将COPD归纳于“肺胀”、“喘证”、“咳嗽”、“痰饮”等范畴，中医药在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的防治中凸显优势。作为辨证论治的前提和基础，中医辨证分型的客观化、标准化和准确化已成为目前中西医结合研究的重点、热点和难点。如何借助现代医学手段提高中医辨证分型的客观性是中医现代化研究的重要方面。随着现代医学，特别是分子生物学和分子遗传学的长足进步，现代医家对证的本质研究正逐步加深。基于痰热壅肺证在AECOPD中医证型的重要地位，有必要探讨其与现代医学指标的相关性，从而为临床实践提供辨证分型的客观依据，本部分将围绕这一目的展开。
1 对象与方法
随机选取2013年1月～2014年1月在成都市第三人民医院呼吸内科住院或就诊于中医科、呼吸科的门诊AECOPD患者为研究对象。研究经成都市第三人民医院伦理委员会批准。
1.1 病例纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
①符合COPD西医诊断标准并处于急性加重期的患者；②年龄40～90岁；③患者知情同意，并自愿签署知情同意书。
1.1.2 排除标准
①合并心脑肝肾或其他系统严重原发疾病者；②不能配合信息采集或者精神病患者；③合并呼吸衰竭者（PaO2 < 40 mmHg，伴或不伴PaCO2 > 90 mmHg）。
1.2 中医诊断标准
目前尚缺乏对AECOPD多重复合证的权威辨证诊断标准，故本研究辨证分型参考《中医内科学》[1]《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准（2011版）》[2]及《中药新药临床研究指导原则》[3]。结合临床实际，将AECOPD分为痰浊壅肺、痰热壅肺、肺肾气虚、肺脾气虚、肺肾阴虚证候，可有兼夹证候出现，主要症状分级量化标准参考《中药新药临床研究指导原则》慢性支气管炎症状分级量化表，最后将患者分为痰热壅肺证组和非痰热壅肺证组。
1.2.1 中医证候诊断标准
1.2.1.1 痰浊壅肺
咳声重浊，喘息短气，胸膺满闷，痰白粘量多易咯，舌质淡、舌体胖或不胖、边有齿痕，苔薄腻或浊腻。纳呆，或脘痞纳少，肢体困重，倦怠乏力。
1.2.1.2 痰热壅肺
咳嗽，喘息气急，痰多，色黄、白，质黏，咯痰不爽，舌质红、苔腻，脉滑数。口干口苦，烦躁不安，小便短赤，口渴喜冷饮，发热，大便秘结。
1.2.1.3 肺肾气虚
喘息气短，动则加重，甚则张口抬肩，倚息不能平卧，痰白如沫，神疲，乏力，腰膝酸软，易感冒，舌体胖大、有齿痕，脉沉细弱。恶风，自汗，面目虚浮，胸闷，头昏，耳鸣，小便频数，夜尿清长，咳而遗尿。
1.2.1.4 肺脾气虚
咳嗽无力，日重夜轻，喘息气短，动则加重，纳呆，乏力，易感冒，舌体胖大、有齿痕，舌质淡，苔白。神疲，食少，胃脘痞满，腹胀，便溏，自汗，恶风。
1.2.1.5 肺肾阴虚
干咳，痰少，咯痰不爽，喘息，气短，动则加重，乏力，自汗，盗汗，腰膝酸软，易感冒，舌质红，舌苔少、花剥，脉细数。口咽干，耳鸣，头昏晕，手足心热。
1.3 西医诊断标准
西医诊断、分期和严重程度分级标准参照《慢性阻塞性肺病全球倡议》2013年修订版[4]及《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2013年修订版）[5]的相关内容制定。
1.3.1 COPD诊断标准
根据病史、危险因素接触史、临床症状、体征及相关实验室检查及肺功能检查综合判定，不完全可逆的气流受限是COPD诊断的必备条件。
1.3.1.1 病史
常有吸烟史或者职业性或环境性长期粉尘、有害气体的接触史；或哮喘病史、过敏史、反复呼吸道感染及其他呼吸系统疾病；慢阻肺家族病史。
1.3.1.2 症状
慢性咳嗽和咳痰，气短或者呼吸困难，可伴有喘息和胸闷，晚期患者伴有体重下降，食欲减退等。
1.3.1.3 体征
视诊可见桶状胸，触诊双侧语颤减弱，叩诊过清音，心浊音界缩小，肺下界和肝浊音界下降，听诊呼吸音减弱，呼气延长。
1.3.1.4 实验室检查及专科检查
肺功能检查：存在呼气气流阻塞：FEV1/FVC < 70%，给予支气管扩张剂后，FEV1 < 80%预计值且FEV1/FVC < 70%可确定为不完全可逆的气流受限。
胸部X线检查：主要为肺气肿改变：肺容量增大，胸廓前后径增大，肋骨走向变平，肋间隙增宽，两侧肺透亮度增高，心影垂直狭长，横膈位置降低。
实验室检查：血常规检查：可有血红蛋白、红细胞增生，急性感染时可出现白细胞计数、中性粒细胞计数增加；动脉血气分析可有低氧血症或者高碳酸血症；痰培养可发现致病菌。
1.3.1.5 其他
尚需排除其他气流受限疾病：支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎、肺结核等。
1.3.2 AECOPD诊断标准
指患者呼吸系统症状（呼吸困难、咳嗽、多痰）急性恶化，超出日常的变异，并需要改变药物治疗，常因感染等原因诱发。
1.4 研究方法
1.4.1 患者基本信息采集
通过问卷调查、体格检查和实验室检查采集患者的基本信息。
1.4.1.1 调查问卷
包括《中医症候调查表》和《病例调查表》，分别记录患者的中、西医基本资料。
《病例调查表》内容包括：①人口学资料：姓名、性别、年龄、职业、受教育程度等一般信息。②体格检查情况：身高（cm）、体重（kg）、肺部呼吸音、肺部叩诊及其他阳性体征、T（℃）、P（次/min）、R（次/min）、血压（mmHg）、胸部X线片及胸部CT。③疾病相关资料：COPD病程、每年加重次数、既往史、家族史、粉尘接触史、吸烟及戒烟情况、用药（包括激素、β2受体激动剂、胆碱能受体激动剂、黄嘌呤类等）及其他治疗（氧疗）情况。④实验室检查情况：血常规，包括WBC、RBC、Neu、Neu#（×109）、Eos#（×109）；血生化，包括TG（mmol/L）、CHO（mmol/L）、LDL-C（mmol/L）、HDL-C（mmol/L）；血气分析，包括PaO2（mmHg）、PaCO2（mmHg）；肺功能，包括FVC、FEV1、FEV1/FVC；血沉；高敏C反应蛋白（CRP）；降钙素原等。
《中医症候调查表》内容包括：主症（咳嗽、咯痰、气短、喘），全身症状，一般情况，以及舌象、脉象等。
1.4.1.2 体格检查和实验室检查
经过对患者的病史询问及查阅患者病例资料取得。
1.4.2 调查方法
由具有3年以上工作经验的中医师采集患者的病史资料，填写调查问卷。中医证候分型由2位具有3年以上工作经验的中医师根据症状诊断标准独立完成，填写中医症候调查表，并交叉核对。如遇分歧，讨论解决。
1.5 研究质量控制
调查问卷经与临床流行病学和统计学专家讨论和设计，并通过预调查修改完善。调查员经统一培训，问卷由调查员完成。
1.6 统计分析
利用ACCESS 2013软件建立COPD患者临床研究证候信息数据库，由双人双录入并交叉核对，保证数据无误后锁定数据库。采用EXCEL 2013软件从ACCESS导出数据，并使用SPSS 18.0软件进行统计分析。计数资料若服从正态分布，用均数±标准差表示，组间比较采用t检验或t’检验。计数资料若不服从正态分布，则采用中位数及其四分位数表示，组间比较采用秩和检验。计量资料组间比较采用卡方检验。采用两分类的logistic回归分析痰热壅肺证的影响因素。所有统计分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
共纳入AECOPD患者194例，其中诊断为痰热壅肺证88例，非痰热壅肺证106例。
2.1 两组人口学资料比较
结果见表 1。由表 1可见，两组患者在性别构成和BMI方面，差异无统计学意义（P均> 0.05）。但痰热壅肺证组患者年龄明显低于非痰热壅肺证组，且差异有统计学意义（Z=-4.848，P=0.000）。
表1
两组人口学资料比较
2.2 两组疾病相关情况比较
结果见表 2。由表 2可见，痰热壅肺证组中位病程明显短于非痰热壅肺证组，且差异有统计学意义（Z=-2.455，P=0.014），但两组在每年加重次数、既往史、家族史粉尘接触史、吸烟史、吸烟时间、吸烟量、戒烟情况和用药史方面，差异均无统计学意义（P均> 0.05）。
表2
两组疾病相关情况比较
2.3 两组实验室检查指标比较
结果见表 3。由表 3可见，两组在WBC、N%、血沉、PCT和CRP水平方面，差异均无统计意义（P均> 0.05）。
表3
两组实验室检查指标比较
2.4 痰热壅肺证与临床相关指标的logistic回归分析
以是否为痰热壅肺证为应变量，纳入性别、年龄、BMI、COPD病程、每年加重次数、WBC、N%、血沉、PCT和CRP 10个因素，逐步法二分类logistic回归分析结果发现，CRP水平（P=0.036）和年龄（P=0.000）为是否为痰热壅肺证的影响因素，痰热壅肺证组患者CRP水平更高、年龄更轻（表 4）。
表4
痰热壅肺证影响因素的logistic回归分析
3 讨论
本研究通过问卷调查了194例AECOPD患者，通过主症、全身情况、一般情况和舌脉象对患者进行中医证候（痰热壅肺证与非痰热壅肺证）分型，并收集患者的人口学资料（姓名、性别、年龄）及疾病相关资料（吸烟与否、病程、年加重次数），相关实验室检查（血常规、血沉、CRP、PCT），并通过COPD症状评估量表（CAT表）进行症状评估，最后根据GOLD2013对患者进行A、B、C、D分级。
本研究结果显示：194例AECOPD患者男女性别比为2.13:1。患者年龄均较大，病史长，急性加重次数多，且有55.7%（108/194）的患者年急性加重次数≥2次，呈进行性加重过程，与疾病的预后相关。男性患者明显多于女性，可能与男性患者吸烟比例（80.3%）明显高于女性（11.3%）有关。痰热壅肺证组和非痰热壅肺证组性别构成差异无统计学意义（男性占73.86% vs. 63.21%）。但痰热壅肺证组患者年龄明显更小，以70～80岁年龄段患者最多，而非痰热壅肺证组以≥80岁年龄段患者最多。病程和加重次数方面，痰热壅肺证组患者病程明显更短，非痰热壅肺证组病程> 20年患者占比明显多于痰热壅肺证组患者（33.0 vs. 17.0%）。每年加重次数虽非痰热壅肺证组有多于痰热壅肺证组的趋势，但两组差异无统计学意义。两组患者在既往史、家族史、粉尘接触史、吸烟与戒烟情况，以及用药和治疗情况方面，差异均无统计学意义（P均> 0.05）。在实验室检查方面，两组在WBC水平、中性粒细胞占比、血沉、PCT和CRP方面，差异均无统计学差异（P均> 0.05），在GOLD 2013分级上，两组也无明显差异。多因素分析结果显示，痰热壅肺证的影响因素包括年龄和CRP水平，痰热壅肺证患者年龄明显更轻，CRP水平明显更高。
COPD存在持续的气流受限，炎症反应贯穿疾病始终，临床上以咳嗽、咳痰或伴有喘息及反复发作为特征，在急性加重时出现脓痰、黏液性黄痰，咳痰量明显增加，或伴有发热等炎症表现[6]。这与中医学的痰热互结于肺，肺失宣降的病机特点特别相似，加之临床广泛使用的清热化痰法和方剂得到了确切的临床效果，进一步验证了痰热壅肺证和AECOPD的相关性。
本研究发现，AECOPD的证候分型中痰热壅肺证为最主要的证候类型，比例达45.4%，与多数研究结果一致[3-6]。中医归纳于肺胀等范畴，急性加重为外邪诱发痰饮致病或者痰饮郁而发病，或外感邪热出现痰热互结；或痰饮化热，痰热互存。临床多见痰热壅肺证，如咳、喘、哮、黄痰，伴口干、便秘、烦躁、发热等症状，正如宋·杨士瀛《仁斋直指方论·病机赋》对痰热形成的病机所论：“痰因火动，有因火而生痰，有因痰而生火。”从中西医理论对该病的认识来看，该病均是各种肺系慢性疾病反复发作的长期结果，痰热壅肺是AECOPD的主要病机。
王至婉等[7]的研究发现，AECOPD证候分布中频率和构成比最高的证候是痰热壅肺证（60.23%和8.77%），吕佳苍等[8]分析了774例AECOPD患者急性期和稳定期的中医证候类型及其舌象的相关数据，发现急性期患者证候以痰热壅肺证为最多（18.9%）。也有学者基于历年的文献资料进行统计分析AECOPD的证候分布规律：王至婉等[9]检索了近10年的AECOPD文献资料，得出该病的证型分布为痰热壅肺证>痰瘀阻肺证>血瘀证>肺气虚证>肺肾气虚证，徐雯洁等[10]对近20年的文献研究分析发现，肺热痰壅、热痰、痰热瘀壅肺等为COPD出现频率较高的证候。
由此可见，痰热壅肺证是AECOPD最主要证候类型是符合理论推敲和临床研究结果的。
C反应蛋白是一种敏感的炎症标志物。在各种原因引起的急性或者慢性感染性疾病中、或手术创伤中，CRP是在白细胞介素-6（IL-6）调控下由肝脏合成的一种急性相蛋白[11]，是一种非特异性免疫应答组分。COPD存在慢性气道炎症反应，急性加重时参与炎症反应的淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和中性粒细胞被激活，会释放许多炎性介质及细胞因子，CRP可通过加强中性粒细胞的吞噬作用促进炎症的发生，加重炎症反应程度，因此CRP往往可以判定细菌感染的开始，根据其升高的程度可以判定感染的严重程度。正常时CRP以微量形式存在于健康人血液中，在炎症开始数小时就升高，48h即可达到高峰，感染控制后1周内可恢复正常，其上升速度、幅度、持续时间与病情及组织损害的严重性密切相关，且不受放疗、化疗、糖皮质激素等治疗手段的影响[12]，CRP随着炎症消退也很快下降。董玉华[13]的研究发现，COPD急性加重期患者CRP水平显著升高，痰热清联合西药治疗后治疗组CRP水平明显下降。卢家胜等[14]的临床研究也发现AECOPD痰热郁肺证患者的CRP水平明显增高，其增加的幅度较其他证型患者明显，差异具有统计学意义（P < 0.05），且运用痰热清注射液能明显减低CRP水平并改善患者咳嗽、咳痰等临床症状。由此可见，CRP与AECOPD痰热壅肺证具有相关性，痰热壅肺证的辨证微观指标可以将CRP的水平作为参考，但尚需进一步定量探讨CRP升高水平作为痰热壅肺证的辨证依据。
PCT是无激素活性的降钙素前肽物质，由116个氨基酸组成，当出现严重细菌感染时细菌内毒素会诱导其在血浆中的表达水平增高，也是急性感染的重要指标。其特异性非常好，自身免疫、过敏和病毒感染时PCT不会太高，不受体内激素水平的影响，半衰期为25～30小时[15]。其在正常人体内基本不被检测到，因此作为一个诊断和检测细菌性及非细菌性感染的鉴别参数在临床广泛使用。孙学东等[16]监测了34例AECOPD患者PCT和CRP两项指标在患者血清中的表达发现，CRP和PCT可作为观察AECOPD炎症状况及其控制情况的敏感指标，还可以提示病情的严重程度和预后情况，并指导临床抗生素使用情况。
本研究结果发现痰热壅肺证患者PCT总的阳性率不高，未发现PCT和痰热壅肺证存在相关性，分析其原因可能为：①COPD的急性加重也可能不由细菌、病毒感染而发生，因此患者PCT水平可以不升高或者轻度升高，这与常春等[17]的研究结果相似，说明PCT升高水平可能还和感染部位有关。②COPD患者年龄普遍较大，身体状态差，全身炎症反应性差，导致PCT水平升高不明显。③PCT在急性感染后24～48 h达到高峰，其半衰期为25～30 h，且经抗感染治疗后可明显降低，本研究患者多有长期和院外服药史，且血样采集时间可能滞后于PCT高峰表达时间，因此检测到的PCT水平升高不明显，无统计学差异。④因本研究的数据采集来自患者病例资料，部分病人未完成该项检查导致数据缺失也可能影响统计结果。
呼吸道和肺部感染是COPD急性加重的重要诱因，是导致病死率和肺功能进行性下降的重要原因，细菌感染导致COPD病情加重的原因可能与气道炎症反应加重有关，一方面感染使中性粒细胞等炎症细胞趋化、聚集、活化，释放IL-8等炎症介质直接导致气道炎症；另一方面通过刺激上皮细胞产生TNF-a等炎症因子，导致气道上皮细胞损伤，削弱气道黏膜纤毛清除能力，利于气道炎症的产生[18]。
有研究显示80%的原因可能为下呼吸道感染所致，而其中50%为细菌感染[19]。除了CRP、PCT等，WBC、N%是目前临床反映感染的常用指标，COPD急性加重患者常因感染而此类指标明显升高。但该类患者多反复发作，往往存在院外自行使用抗生素等药物的情况，且该病多集中于老年患者，由于其免疫系统的特点，发病时并不会出现明显的WBC水平升高。有研究显示，AECOPD患者入院当天的WBC阳性率仅为40% [20]。炎症反应相应指标也可能会不明显或不及时，此类指标亦可见正常，或仅有升高趋势。有研究发现，半数以上研究未发现该类指标异常升高，叶涛等[21]研究发现AECOPD患者年龄偏大，血清白细胞计数及中性粒细胞百分比升高不明显，经治疗后无明显差异，可能是由于老年患者生理功能减退、内分泌变化及抵抗力下降，导致急性感染时临床表现不典型，血清学炎症指标升高不明显。本研究结果亦显示该类炎性指标升高不明显，不具有统计学意义，可能也是因为患者年龄较大等原因所致。
本研究的局限性：①本研究仅为单中心研究，且样本量偏小，尚需扩大样本量，开展多中心研究。②本研究所用调查表为自行设计，没有进行信效度检测，可能影响调查结果的可靠性。③本研究部分患者部分观察指标数据缺失，可能对结果分析带来影响，从而影响分析结果的可靠性。④CRP作为急性炎性反应的时相蛋白，虽然敏感度高，但特异性较低，可能会受其他炎症影响。因此，应该联合PCT、血沉等一系列炎性指标协同观察，提高痰热壅肺证的证候临床相关指标的准确性。
综上所述，本研究结果显示：①AECOPD的发病率男性多于女性；②痰热壅肺证是AECOPD的主要证候；③其发生与年龄和CRP水平相关。因此，AECOPD痰热壅肺证具有“痰”“热”的双重病机，临床可见咳嗽、黄痰、发热、口干、便干便秘、舌红苔黄等证候表现，和西医学的急性感染表现类似，因此可能会出现体温升高，血常规检查、血沉或者CRP、PCT等感染炎性指标升高。
