引用本文： 令狐汝, 熊英, 蒋明伦. 莫西沙星治疗支原体肺炎的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(1): 83-89. doi: 10.7507/1672-2531.20150015 复制
支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae，MP）是由肺炎支原体引起的肺部炎症，是较常见的社区获得性肺炎，俗称原发性非典型肺炎，以发热、持续剧烈咳嗽为主要症状，临床上常用大环内酯类抗生素治疗。然而，随着此类抗生素的广泛使用，MP的耐药率逐年上升 [1]。指南推荐初始治疗方案为单用氟喹诺酮类药物或大环内酯类药物 [2, 3]。莫西沙星是新型第四代氟喹诺酮类抗菌药。关于莫西沙星与传统大环内酯类药物对支原体肺炎的有效性比较已有较多研究，但存在一定的争议。为得到更可靠的证据，本研究对已发表的关于莫西沙星与大环内酯类比较治疗支原体肺炎的研究进行Meta分析，以期为其应用提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT），文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
临床确诊为支原体感染的肺炎患者（临床诊断及影像学检查均符合支原体肺炎临床诊断标准，且均经血清支原体检查确诊），所有患者均为＞18岁。
1.1.3 干预措施
① 单用莫西沙星与其他种类抗菌素治疗支原体肺炎的比较；② 莫西沙星联合大环内脂类抗菌素与单用大环内脂类抗菌素治疗支原体肺炎的比较。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为治愈率：参照卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》，用药疗程结束后，痊愈为体温、临床症状、体征、实验室检查均恢复正常，胸部X线片肺部阴影吸收。次要结局指标为退热时间和细菌转阴率。安全性指标主要评价胃肠道反应和肝功能受损的主要不良反应。
1.1.5 排除标准
① 儿童患者；② 数据无法提取的文献；③ 重复报道的文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library （2014年第4期）、ISI、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data等数据库，纳入莫西沙星治疗支原体肺炎的RCT，检索时限均为从建库至2014年4月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，英文检索词包括mycoplasmal pneumonia、mycoplasma pneumonia、atypical pneumonia和moxifloxacin，中文检索词包括支原体肺炎、非典型肺炎、莫西沙星。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 Pneumonia,Mycoplasma[Mesh] #2 (mycoplasma pneumonia) OR (atypical pneumonia) #3 #1 OR #2 #4 moxifloxacin #5 #3 AND #4
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位研究者按照纳入与排除标准筛选文献、提取资料并评价纳入研究的方法学质量，如遇分歧则讨论解决或交由第三方裁定。用事先设计的资料提取表提取资料，提取内容包括样本量、性别、年龄、治疗时间、干预措施、结局指标（治愈率、退热时间、细菌转阴率、不良反应）等。纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版 [4]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行统计分析。计数资料采用比值比（OR）及其95%CI作为疗效分析统计量，计量资料采用均数差（MD）及其95%CI作为疗效分析统计量。首先采用χ2检验对各研究结果进行异质性检验，如各研究间存在异质性（I2＞50%和/或P＜0.1），应分析异质性来源，在排除明显临床异质性的情况下，采用随机效应模型进行Meta分析；如无异质性或异质性较小（I2≤ 50%且P≥ 0.1），则采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献140篇，经逐层筛选，最终纳入16个RCT [4, 5, 7-20]，共计1 401例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。16个RCT中，莫西沙星与红霉素比较3个，与阿奇霉素比较7个，莫西沙星和阿奇霉素联用与单用阿奇霉素比较6个。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的方法学质量评价
见表 2。
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 治愈率
10个RCT [4, 5, 7-14]报道了莫西沙星单药与红霉素或阿奇霉素比较的痊愈情况，固定效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星治疗衣原体肺炎较单用红霉素或阿奇霉素治愈率高[OR=2.35，95%CI（1.76，3.15），P＜0.000 01]（图 2）。6个RCT [15-20]报道了莫西沙星与阿奇霉素联用与单用阿奇霉素比较的痊愈情况，固定效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星与阿奇霉素联用治疗衣原体肺炎较单用阿奇霉素治愈率高[OR=1.63，95%CI（1.09，2.42），P=0.02]（图 3）。
图2
莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗支原体肺炎治愈率比较的Meta分析
图3
莫西沙星联合阿奇霉素与阿奇霉素单用治疗支原体肺炎治愈率比较的Meta分析
2.4.2 退热时间
7个RCT [4, 7-13]报道了莫西沙星单药与红霉素或阿奇霉素比较的退热时间，随机效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星治疗衣原体肺炎较单用红霉素或阿奇霉素退热时间明显缩短[MD= -1.07，95%CI（-1.43，-0.71），P＜0.000 01]（图 4）。4个RCT [15, 17, 19, 20]报道了莫西沙星与阿奇霉素联用与单用阿奇霉素比较的退热时间，随机效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星与阿奇霉素联用治疗衣原体肺炎较单用阿奇霉素退热时间明显缩短[MD= -0.99，95%CI（-1.52，-0.47），P=0.00 2]（图 5）。
图4
莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗支原体肺炎退热时间比较的Meta分析
图5
莫西沙星联合阿奇霉素与阿奇霉素单用治疗支原体肺炎退热时间比较的Meta分析
2.4.3 细菌转阴率
3个RCT [4, 5, 10]报道了莫西沙星单药与红霉素或阿奇霉素比较的细菌转阴率，固定效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星治疗衣原体肺炎较单用红霉素或阿奇霉素细菌转阴率明显增高[OR=3.74，95%CI（1.76，7.96），P=0.000 6]（图 6）。3个RCT [15, 17, 20]报道了莫西沙星与阿奇霉素联用与单用阿奇霉素比较的细菌转阴率，固定效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星与阿奇霉素联用治疗衣原体肺炎较单用阿奇霉素退热时间明显缩短[OR=5.78，95%CI（2.41，13.84），P＜0.000 1]（图 7）。
图6
莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗支原体肺炎细菌转阴率比较的Meta分析
图7
莫西沙星联合阿奇霉素与阿奇霉素单用治疗支原体肺炎细菌转阴率比较的Meta分析
2.4.4 不良反应
由于不良反应主要为胃肠道反应和肝功能受损，故仅对该两项指标行Meta分析。① 莫西沙星 vs.红霉素或阿奇霉素：有5个RCT [4, 5, 7-9]报道了胃肠道不良反应，主要为恶心和呕吐，Meta分析结果显示两组差异无统计学意义[OR=0.46，95%CI（0.21，1.00），P=0.05]（图 8）；有5个RCT [4, 5, 7-9]报道了肝功能异常，Meta分析结果显示单用莫西沙星治疗肝功能损伤的发生率较单用红霉素或阿奇霉素低[OR=0.16，95%CI（0.04，0.72），P=0.02]（图 9）。② 莫西沙星联合阿奇霉素 vs.阿奇霉素：3个RCT [15-17]报道了胃肠道不良反应，Meta分析结果显示两组差异无统计学意义[OR=1.53，95%CI（0.42，5.61），P=0.52]（图 10）；仅1篇文献报道肝功能情况，该研究两组均无肝功能异常的情况发生 [17]。
图8
莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗支原体肺炎胃肠道不良反应发生率比较的Meta分析
图9
莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗支原体肺炎肝功能异常比较的Meta分析
图10
莫西沙星联合阿奇霉素与阿奇霉素单用治疗支原体肺炎胃肠道不良反应发生率比较的Meta分析
3 讨论
本研究首次对莫西沙星治疗支原体肺炎进行系统评价，共纳入16个RCT，1 401例患者。对所纳入的10个比较莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗效果研究的Meta分析结果显示，莫西沙星较大环内酯类抗菌药对支原体肺炎有更高的治愈率及细菌转阴率，且退热时间短，两组发生胃肠道不良反应率类似，而莫西沙星发生肝功能损伤的几率较低。对所纳入的6个莫西沙星和阿奇霉素联用与阿奇霉素单药比较RCT的Meta分析结果显示，莫西沙星联用阿奇霉素比阿奇霉素单用有较高的治愈率及细菌转阴率，退热时间短，两组不良反应发生率相似。行敏感性分析发现逐一剔除所纳入研究后结果较稳定。
莫西沙星为第四代氟喹诺酮类抗生素，作用于拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ，共在8碳位置上，引入甲氧基团，这使其抗菌活性明显增强，从而发挥杀菌作用，尤其是对“非典型”病原菌和厌氧菌。对比莫西沙星和左氧氟沙星治疗慢性阻塞性肺疾病的系统评价结果显示，莫西沙星的临床有效率及细菌清除率均优于左氧氟沙星，且不良反应较少 [21]。随着临床细菌对β- 内酰胺类、大环内酯类和氨基甙类等药物耐药性的不断增加，有研究报道成人肺炎支原体感染患者中，肺炎支原体对红霉素耐药率达69% [1]。莫西沙星作为新一代氟喹诺酮类药物，具有广谱、高效、抗耐药性强、不良反应较小等优势，应用前景很好。
当然，本系统评价存在一定的局限性：① 纳入研究样本量均较小，且均为中文文献，可能存在一定的选择性偏倚。② 纳入研究的方法学质量较低，可能影响结果的论证强度。③ 退热时间这一指标纳入各研究结果间存在较大的异质性，分析其原因可能与纳入研究患者的个体差异有关。
综上所述，莫西沙星对支原体肺炎的疗效优于传统大环内酯类药物，且可与大环内酯类药物联合用药，其不良反应发生率也较低。受纳入研究数量及质量限制，上述结论尚需开展更多高质量、大样本、多中心的RCT加以验证。
支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae，MP）是由肺炎支原体引起的肺部炎症，是较常见的社区获得性肺炎，俗称原发性非典型肺炎，以发热、持续剧烈咳嗽为主要症状，临床上常用大环内酯类抗生素治疗。然而，随着此类抗生素的广泛使用，MP的耐药率逐年上升 [1]。指南推荐初始治疗方案为单用氟喹诺酮类药物或大环内酯类药物 [2, 3]。莫西沙星是新型第四代氟喹诺酮类抗菌药。关于莫西沙星与传统大环内酯类药物对支原体肺炎的有效性比较已有较多研究，但存在一定的争议。为得到更可靠的证据，本研究对已发表的关于莫西沙星与大环内酯类比较治疗支原体肺炎的研究进行Meta分析，以期为其应用提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT），文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
临床确诊为支原体感染的肺炎患者（临床诊断及影像学检查均符合支原体肺炎临床诊断标准，且均经血清支原体检查确诊），所有患者均为＞18岁。
1.1.3 干预措施
① 单用莫西沙星与其他种类抗菌素治疗支原体肺炎的比较；② 莫西沙星联合大环内脂类抗菌素与单用大环内脂类抗菌素治疗支原体肺炎的比较。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为治愈率：参照卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》，用药疗程结束后，痊愈为体温、临床症状、体征、实验室检查均恢复正常，胸部X线片肺部阴影吸收。次要结局指标为退热时间和细菌转阴率。安全性指标主要评价胃肠道反应和肝功能受损的主要不良反应。
1.1.5 排除标准
① 儿童患者；② 数据无法提取的文献；③ 重复报道的文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library （2014年第4期）、ISI、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data等数据库，纳入莫西沙星治疗支原体肺炎的RCT，检索时限均为从建库至2014年4月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，英文检索词包括mycoplasmal pneumonia、mycoplasma pneumonia、atypical pneumonia和moxifloxacin，中文检索词包括支原体肺炎、非典型肺炎、莫西沙星。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 Pneumonia,Mycoplasma[Mesh] #2 (mycoplasma pneumonia) OR (atypical pneumonia) #3 #1 OR #2 #4 moxifloxacin #5 #3 AND #4
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位研究者按照纳入与排除标准筛选文献、提取资料并评价纳入研究的方法学质量，如遇分歧则讨论解决或交由第三方裁定。用事先设计的资料提取表提取资料，提取内容包括样本量、性别、年龄、治疗时间、干预措施、结局指标（治愈率、退热时间、细菌转阴率、不良反应）等。纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版 [4]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行统计分析。计数资料采用比值比（OR）及其95%CI作为疗效分析统计量，计量资料采用均数差（MD）及其95%CI作为疗效分析统计量。首先采用χ2检验对各研究结果进行异质性检验，如各研究间存在异质性（I2＞50%和/或P＜0.1），应分析异质性来源，在排除明显临床异质性的情况下，采用随机效应模型进行Meta分析；如无异质性或异质性较小（I2≤ 50%且P≥ 0.1），则采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献140篇，经逐层筛选，最终纳入16个RCT [4, 5, 7-20]，共计1 401例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。16个RCT中，莫西沙星与红霉素比较3个，与阿奇霉素比较7个，莫西沙星和阿奇霉素联用与单用阿奇霉素比较6个。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的方法学质量评价
见表 2。
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 治愈率
10个RCT [4, 5, 7-14]报道了莫西沙星单药与红霉素或阿奇霉素比较的痊愈情况，固定效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星治疗衣原体肺炎较单用红霉素或阿奇霉素治愈率高[OR=2.35，95%CI（1.76，3.15），P＜0.000 01]（图 2）。6个RCT [15-20]报道了莫西沙星与阿奇霉素联用与单用阿奇霉素比较的痊愈情况，固定效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星与阿奇霉素联用治疗衣原体肺炎较单用阿奇霉素治愈率高[OR=1.63，95%CI（1.09，2.42），P=0.02]（图 3）。
图2
莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗支原体肺炎治愈率比较的Meta分析
图3
莫西沙星联合阿奇霉素与阿奇霉素单用治疗支原体肺炎治愈率比较的Meta分析
2.4.2 退热时间
7个RCT [4, 7-13]报道了莫西沙星单药与红霉素或阿奇霉素比较的退热时间，随机效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星治疗衣原体肺炎较单用红霉素或阿奇霉素退热时间明显缩短[MD= -1.07，95%CI（-1.43，-0.71），P＜0.000 01]（图 4）。4个RCT [15, 17, 19, 20]报道了莫西沙星与阿奇霉素联用与单用阿奇霉素比较的退热时间，随机效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星与阿奇霉素联用治疗衣原体肺炎较单用阿奇霉素退热时间明显缩短[MD= -0.99，95%CI（-1.52，-0.47），P=0.00 2]（图 5）。
图4
莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗支原体肺炎退热时间比较的Meta分析
图5
莫西沙星联合阿奇霉素与阿奇霉素单用治疗支原体肺炎退热时间比较的Meta分析
2.4.3 细菌转阴率
3个RCT [4, 5, 10]报道了莫西沙星单药与红霉素或阿奇霉素比较的细菌转阴率，固定效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星治疗衣原体肺炎较单用红霉素或阿奇霉素细菌转阴率明显增高[OR=3.74，95%CI（1.76，7.96），P=0.000 6]（图 6）。3个RCT [15, 17, 20]报道了莫西沙星与阿奇霉素联用与单用阿奇霉素比较的细菌转阴率，固定效应模型Meta分析结果显示，莫西沙星与阿奇霉素联用治疗衣原体肺炎较单用阿奇霉素退热时间明显缩短[OR=5.78，95%CI（2.41，13.84），P＜0.000 1]（图 7）。
图6
莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗支原体肺炎细菌转阴率比较的Meta分析
图7
莫西沙星联合阿奇霉素与阿奇霉素单用治疗支原体肺炎细菌转阴率比较的Meta分析
2.4.4 不良反应
由于不良反应主要为胃肠道反应和肝功能受损，故仅对该两项指标行Meta分析。① 莫西沙星 vs.红霉素或阿奇霉素：有5个RCT [4, 5, 7-9]报道了胃肠道不良反应，主要为恶心和呕吐，Meta分析结果显示两组差异无统计学意义[OR=0.46，95%CI（0.21，1.00），P=0.05]（图 8）；有5个RCT [4, 5, 7-9]报道了肝功能异常，Meta分析结果显示单用莫西沙星治疗肝功能损伤的发生率较单用红霉素或阿奇霉素低[OR=0.16，95%CI（0.04，0.72），P=0.02]（图 9）。② 莫西沙星联合阿奇霉素 vs.阿奇霉素：3个RCT [15-17]报道了胃肠道不良反应，Meta分析结果显示两组差异无统计学意义[OR=1.53，95%CI（0.42，5.61），P=0.52]（图 10）；仅1篇文献报道肝功能情况，该研究两组均无肝功能异常的情况发生 [17]。
图8
莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗支原体肺炎胃肠道不良反应发生率比较的Meta分析
图9
莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗支原体肺炎肝功能异常比较的Meta分析
图10
莫西沙星联合阿奇霉素与阿奇霉素单用治疗支原体肺炎胃肠道不良反应发生率比较的Meta分析
3 讨论
本研究首次对莫西沙星治疗支原体肺炎进行系统评价，共纳入16个RCT，1 401例患者。对所纳入的10个比较莫西沙星与红霉素或阿奇霉素治疗效果研究的Meta分析结果显示，莫西沙星较大环内酯类抗菌药对支原体肺炎有更高的治愈率及细菌转阴率，且退热时间短，两组发生胃肠道不良反应率类似，而莫西沙星发生肝功能损伤的几率较低。对所纳入的6个莫西沙星和阿奇霉素联用与阿奇霉素单药比较RCT的Meta分析结果显示，莫西沙星联用阿奇霉素比阿奇霉素单用有较高的治愈率及细菌转阴率，退热时间短，两组不良反应发生率相似。行敏感性分析发现逐一剔除所纳入研究后结果较稳定。
莫西沙星为第四代氟喹诺酮类抗生素，作用于拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ，共在8碳位置上，引入甲氧基团，这使其抗菌活性明显增强，从而发挥杀菌作用，尤其是对“非典型”病原菌和厌氧菌。对比莫西沙星和左氧氟沙星治疗慢性阻塞性肺疾病的系统评价结果显示，莫西沙星的临床有效率及细菌清除率均优于左氧氟沙星，且不良反应较少 [21]。随着临床细菌对β- 内酰胺类、大环内酯类和氨基甙类等药物耐药性的不断增加，有研究报道成人肺炎支原体感染患者中，肺炎支原体对红霉素耐药率达69% [1]。莫西沙星作为新一代氟喹诺酮类药物，具有广谱、高效、抗耐药性强、不良反应较小等优势，应用前景很好。
当然，本系统评价存在一定的局限性：① 纳入研究样本量均较小，且均为中文文献，可能存在一定的选择性偏倚。② 纳入研究的方法学质量较低，可能影响结果的论证强度。③ 退热时间这一指标纳入各研究结果间存在较大的异质性，分析其原因可能与纳入研究患者的个体差异有关。
综上所述，莫西沙星对支原体肺炎的疗效优于传统大环内酯类药物，且可与大环内酯类药物联合用药，其不良反应发生率也较低。受纳入研究数量及质量限制，上述结论尚需开展更多高质量、大样本、多中心的RCT加以验证。
