引用本文： 胡乾配, 李一梅, 江莲, 罗天勇, 韩琳娜, 李琼, 谢波. 氨氯地平治疗糖尿病合并高血压并发肾脏损害效果的系统评价. 中国循证医学杂志, 2014, 14(10): 1234-1240. doi: 10.7507/1672-2531.20140199 复制
近年来，糖尿病合并高血压患者肾脏损害的发生率明显增加。肾脏损害后，经济负担[1]、死亡率随之增加。通过药物治疗，延缓肾脏病变的发生发展对减少肾功能衰竭、降低死亡率至关重要[2]。氨氯地平与缬沙坦均对糖尿病合并高血压患者肾脏损害具有改善作用，但两者疗效孰优孰劣存在争议；Viberti等[3]认为缬沙坦治疗效果优于氨氯地平，而毕研贞等[4]则认为两者效果相同。为此，我们对氨氯地平对比缬沙坦治疗糖尿病合并高血压并发肾脏损害的临床研究进行了系统评价，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT），无论发表与否。
1.1.2 研究对象
2型糖尿病合并高血压并发肾脏损害的患者。糖尿病诊断标准为空腹血糖≥7.0 mmol/ L或有糖尿病症状加随机血糖≥11.1 mmol/L [5-7]；高血压诊断标准为静息状态下2次以上非同日测得收缩压（SBP）≥140 mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg [8, 9]；肾脏损害的诊断标准参考《内科学》第7版[10, 11]。患者年龄、性别及种族不限。
1.1.3 干预措施
试验组：口服氨氯地平5～10 mg；对照组：口服缬沙坦80～160 mg，均为1次/d。所有患者均口服降糖药或皮下注射胰岛素，使血糖控制在空腹血糖 < 7.0 mmol/L，餐后2小时血糖 < 11.1 mmol/L的范围内，或血糖基本控制良好。
1.1.4 结局指标
①肾损害指标：24 h尿蛋白、尿蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）；②血压：SBP、DBP；③不良反应。
1.1.5 排除标准
排除继发性高血压、1型糖尿病，以及严重肝、肾功能不全和其他引起血糖、血压升高及肾脏损害的疾病；排除合并使用其他药物的患者；排除无法提取数据的文献；排除综述摘要等。
1.2 检索策略
计算机检索WanFang Data、CNKI、VIP、CBM、The Cochrane Library（2013年第10期）、PubMed、MEDLINE、EMbase和Ovid数据库，查找氨氯地平与缬沙坦比较治疗2型糖尿病合并高血压并发肾脏损害效果的RCT，检索时限均为建库至2013年10月。同时手工检索会议文献及杂志。中文检索词包括氨氯地平、缬沙坦、糖尿病、高血压等；英文检索词包括amlodipine、valsartan、Type 2 diabetes mellitus、hypertension等。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 valsartan #2 diovan #3 #1 OR #2 #4 amlodipine #5 norvasc #6 #4 OR #5 #7 high blood pressure #8 hypertension #9 essential hypertension #10 primary hypertension #11 #7 OR #8 OR #9 OR #10 #12 Diabetes Mellitu #13 Type 2 Diabetes Mellitus #14 Type 2 Diabetes #15 Diabetes #16 #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 #3 AND #6 AND #11 AND #16
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。资料提取内容主要包括：研究设计、干预措施、用药剂量、疗程、样本量、结局指标等。在数据提取过程中，当研究以中位数及区间表示连续性变量时，样本量>25则估计中位数与均值相等；样本量>70则标准差为区间全距的1/6，样本量≤70则标准差为区间全距的1/4 [12]。之后，采用Cochrane系统评价员手册5.1.0 [13]推荐的质量评价标准评价纳入研究的方法学质量。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析。首先检验各研究结果间是否存在异质性，当各研究结果间有统计学同质性（P≥0.10，I2≤50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究结果间存在统计学异质性（P < 0.10，I2>50%），则进一步分析异质性来源，在无明显临床异质性的情况下，谨慎采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献492篇，经逐层筛选后，最终纳入9个RCT[3, 4, 14-20]，共794例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 UAER
共2个研究[3, 17]比较了氨氯地平与缬沙坦对UAER的影响。随机效应模型Meta分析结果显示，在降低糖尿病合并高血压患者UAER方面，氨氯地平组与缬沙坦组无明显差异［WMD=-11.29，95%CI（-27.93，5.36），P=0.18］（图 2）。
图2
氨氯地平与缬沙坦比较对糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者UAER改善比较的Meta分析
2.3.2 24 h尿蛋白
共6个研究[4, 14, 15, 18-20]比较了氨氯地平与缬沙坦组对24 h尿蛋白的影响。按治疗前24 h尿蛋白基线值不同分为两个亚组，即 < 1 000 mg组（A组）与>1 000 mg组（B组）。固定效应模型Meta分析结果显示，氨氯地平组对24 h尿蛋白改善优于缬沙坦组［A组：WMD=-10.24，95%CI（-18.52，-1.95），P=0.02；B组：WMD=-575.69，95%CI（-781.02，-370.36），P < 0.000 01］（图 3）。
图3
氨氯地平与缬沙坦比较对糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者24 h尿蛋白改善的Meta分析
2.3.3 Scr
共4个研究[14, 16, 18, 19]比较了氨氯地平与缬沙坦组对Scr的影响。各研究结果间有异质性（P=0.01，I2=70%）。异质性产生可能与Scr基线值有关，去除基线最高的研究[19]后，各研究结果间无异质性（P=0.97，I2=0%）。固定效应模型Meta分析结果显示，在改善糖尿病合并高血压患者Scr方面，氨氯地平组与缬沙坦组无明显差异［WMD=1.05，95%CI（-3.89，5.99），P=0.68］（图 4）。
图4
氨氯地平与缬沙坦比较对糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者对Scr改善的Meta分析
2.3.4 血压（SBP、DBP）
共9个研究[3, 4, 14-20]均比较了氨氯地平组与缬沙坦组对血压的影响。各研究结果间有统计学异质性（SBP：P=0.05，I2=46%；DBP：P < 0.000 01，I2=89%）。异质性产生可能与血压基线值有关，去除基线最高的研究[18]后，各研究结果间无异质性（SBP：P=0.55，I2=0%；DBP：P=0.91，I2=0%）。固定效应模型Meta分析结果显示，在降低糖尿病合并高血压患者血压方面，氨氯地平组与缬沙坦组无明显差异［WMD=0.52，95%CI（-0.83，1.87），P=0.45；DBP：WMD=-0.40，95%CI（-1.41，0.62），P=0.44］（图 5、图 6）。
图5
氨氯地平与缬沙坦比较对糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者SBP改善的Meta分析
图6
氨氯地平与缬沙坦比较对糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者DBP改善的Meta分析
2.3.5 不良反应
共4个研究[4, 15-17]比较了氨氯地平与缬沙坦用药后的不良反应。固定效应模型Meta分析结果显示，氨氯地平组与缬沙坦组不良反应的发生率差异无统计学意义［WMD=1.00，95%CI（0.3，3.34），P=1.00］（图 7）。
图7
氨氯地平与缬沙坦治疗糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者不良反应发生率比较的Meta分析
3 讨论
肾脏损害是糖尿病合并高血压患者最常见的并发症之一。CCB与ARB类降压药用于糖尿病合并高血压患者均可改善肾功能，延缓肾脏损害的进展[21]。缬沙坦在临床上应用较广泛，疗效肯定，不良反应少，为ARB类降压药物的代表药物之一。其能够拮抗血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对肾脏的损害作用。AngⅡ与肾脏AT1受体结合，选择性收缩出球小动脉致肾内跨膜压升高，并促进基质蛋白的积聚，进而引起肾小球硬化及蛋白渗出，造成肾脏进行性损害[22, 23]。缬沙坦可选择性地与AT1结合，从而阻断AngⅡ对出球小动脉的收缩作用，调节肾小球内毛细血管压，最终调节肾小球滤过率，减少蛋白尿[24]。氨氯地平为长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可选择性抑制Ca2+在平滑肌细胞的跨膜转运，抑制Ca2+从细胞内释放；同时抑制平滑肌细胞的收缩-偶联反应，减弱其收缩，但保持出球动脉张力，增加肾小球滤过率。该药还能抵消降压后肾灌注下降、利尿激素减少而出现的水钠潴留[25]。此外，该药能通过阻断钙通道，有效地抑制由AngⅡ引起的系膜细胞增生与肥大，延缓慢性肾衰竭（CRF）进展[26, 27]。氨氯地平为长效制剂，患者的依从性好，降压作用适中，适用于糖尿病合并高血压患者。
目前，缬沙坦对肾脏的保护作用在临床上已得到较普遍的认可，是糖尿病合并高血压并发肾脏损害的首选药物之一。已有专家共识[28]提出，长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂可作为慢性肾脏疾病伴高血压患者的首选用药。于欢等[29]的系统评价也显示，在减少高血压肾病导致的24 h尿蛋白的作用上，氨氯地平与ARB（或ACEI）的作用强度无显著差异。但氨氯地平治疗糖尿病合并高血压并发的肾脏损害是否同样有效，尚需更进一步的研究证据。本研究针对上述问题的相关研究进行系统评价，结果表明：氨氯地平与缬沙坦相比治疗糖尿病合并高血压并发肾脏损害，均能使患者UAER、Scr、血压等得到改善，且两药的不良反应发生率无显著差异。本研究还表明，氨氯地平对24 h尿蛋白的疗效优于缬沙坦。因此，与缬沙坦相比，氨氯地平治疗糖尿病合并高血压并发的肾脏损害同样有效。
本研究共纳入9个RCT，多数文献未报告具体的随机方法，从而可能导致系统评价结论偏倚[30]；观察时间较短（≤6个月），无长期随访结局，如尿毒症发生率、病死率等；部分结局结果间存在异质性，虽然通过亚组分析或剔除异质性较高的研究后，消除了异质性，但所得结论仍需谨慎看待，尚待今后开展更多高质量、多中心、大样本的RCT进一步验证。
近年来，糖尿病合并高血压患者肾脏损害的发生率明显增加。肾脏损害后，经济负担[1]、死亡率随之增加。通过药物治疗，延缓肾脏病变的发生发展对减少肾功能衰竭、降低死亡率至关重要[2]。氨氯地平与缬沙坦均对糖尿病合并高血压患者肾脏损害具有改善作用，但两者疗效孰优孰劣存在争议；Viberti等[3]认为缬沙坦治疗效果优于氨氯地平，而毕研贞等[4]则认为两者效果相同。为此，我们对氨氯地平对比缬沙坦治疗糖尿病合并高血压并发肾脏损害的临床研究进行了系统评价，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT），无论发表与否。
1.1.2 研究对象
2型糖尿病合并高血压并发肾脏损害的患者。糖尿病诊断标准为空腹血糖≥7.0 mmol/ L或有糖尿病症状加随机血糖≥11.1 mmol/L [5-7]；高血压诊断标准为静息状态下2次以上非同日测得收缩压（SBP）≥140 mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg [8, 9]；肾脏损害的诊断标准参考《内科学》第7版[10, 11]。患者年龄、性别及种族不限。
1.1.3 干预措施
试验组：口服氨氯地平5～10 mg；对照组：口服缬沙坦80～160 mg，均为1次/d。所有患者均口服降糖药或皮下注射胰岛素，使血糖控制在空腹血糖 < 7.0 mmol/L，餐后2小时血糖 < 11.1 mmol/L的范围内，或血糖基本控制良好。
1.1.4 结局指标
①肾损害指标：24 h尿蛋白、尿蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）；②血压：SBP、DBP；③不良反应。
1.1.5 排除标准
排除继发性高血压、1型糖尿病，以及严重肝、肾功能不全和其他引起血糖、血压升高及肾脏损害的疾病；排除合并使用其他药物的患者；排除无法提取数据的文献；排除综述摘要等。
1.2 检索策略
计算机检索WanFang Data、CNKI、VIP、CBM、The Cochrane Library（2013年第10期）、PubMed、MEDLINE、EMbase和Ovid数据库，查找氨氯地平与缬沙坦比较治疗2型糖尿病合并高血压并发肾脏损害效果的RCT，检索时限均为建库至2013年10月。同时手工检索会议文献及杂志。中文检索词包括氨氯地平、缬沙坦、糖尿病、高血压等；英文检索词包括amlodipine、valsartan、Type 2 diabetes mellitus、hypertension等。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 valsartan #2 diovan #3 #1 OR #2 #4 amlodipine #5 norvasc #6 #4 OR #5 #7 high blood pressure #8 hypertension #9 essential hypertension #10 primary hypertension #11 #7 OR #8 OR #9 OR #10 #12 Diabetes Mellitu #13 Type 2 Diabetes Mellitus #14 Type 2 Diabetes #15 Diabetes #16 #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 #3 AND #6 AND #11 AND #16
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。资料提取内容主要包括：研究设计、干预措施、用药剂量、疗程、样本量、结局指标等。在数据提取过程中，当研究以中位数及区间表示连续性变量时，样本量>25则估计中位数与均值相等；样本量>70则标准差为区间全距的1/6，样本量≤70则标准差为区间全距的1/4 [12]。之后，采用Cochrane系统评价员手册5.1.0 [13]推荐的质量评价标准评价纳入研究的方法学质量。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析。首先检验各研究结果间是否存在异质性，当各研究结果间有统计学同质性（P≥0.10，I2≤50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究结果间存在统计学异质性（P < 0.10，I2>50%），则进一步分析异质性来源，在无明显临床异质性的情况下，谨慎采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献492篇，经逐层筛选后，最终纳入9个RCT[3, 4, 14-20]，共794例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 UAER
共2个研究[3, 17]比较了氨氯地平与缬沙坦对UAER的影响。随机效应模型Meta分析结果显示，在降低糖尿病合并高血压患者UAER方面，氨氯地平组与缬沙坦组无明显差异［WMD=-11.29，95%CI（-27.93，5.36），P=0.18］（图 2）。
图2
氨氯地平与缬沙坦比较对糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者UAER改善比较的Meta分析
2.3.2 24 h尿蛋白
共6个研究[4, 14, 15, 18-20]比较了氨氯地平与缬沙坦组对24 h尿蛋白的影响。按治疗前24 h尿蛋白基线值不同分为两个亚组，即 < 1 000 mg组（A组）与>1 000 mg组（B组）。固定效应模型Meta分析结果显示，氨氯地平组对24 h尿蛋白改善优于缬沙坦组［A组：WMD=-10.24，95%CI（-18.52，-1.95），P=0.02；B组：WMD=-575.69，95%CI（-781.02，-370.36），P < 0.000 01］（图 3）。
图3
氨氯地平与缬沙坦比较对糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者24 h尿蛋白改善的Meta分析
2.3.3 Scr
共4个研究[14, 16, 18, 19]比较了氨氯地平与缬沙坦组对Scr的影响。各研究结果间有异质性（P=0.01，I2=70%）。异质性产生可能与Scr基线值有关，去除基线最高的研究[19]后，各研究结果间无异质性（P=0.97，I2=0%）。固定效应模型Meta分析结果显示，在改善糖尿病合并高血压患者Scr方面，氨氯地平组与缬沙坦组无明显差异［WMD=1.05，95%CI（-3.89，5.99），P=0.68］（图 4）。
图4
氨氯地平与缬沙坦比较对糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者对Scr改善的Meta分析
2.3.4 血压（SBP、DBP）
共9个研究[3, 4, 14-20]均比较了氨氯地平组与缬沙坦组对血压的影响。各研究结果间有统计学异质性（SBP：P=0.05，I2=46%；DBP：P < 0.000 01，I2=89%）。异质性产生可能与血压基线值有关，去除基线最高的研究[18]后，各研究结果间无异质性（SBP：P=0.55，I2=0%；DBP：P=0.91，I2=0%）。固定效应模型Meta分析结果显示，在降低糖尿病合并高血压患者血压方面，氨氯地平组与缬沙坦组无明显差异［WMD=0.52，95%CI（-0.83，1.87），P=0.45；DBP：WMD=-0.40，95%CI（-1.41，0.62），P=0.44］（图 5、图 6）。
图5
氨氯地平与缬沙坦比较对糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者SBP改善的Meta分析
图6
氨氯地平与缬沙坦比较对糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者DBP改善的Meta分析
2.3.5 不良反应
共4个研究[4, 15-17]比较了氨氯地平与缬沙坦用药后的不良反应。固定效应模型Meta分析结果显示，氨氯地平组与缬沙坦组不良反应的发生率差异无统计学意义［WMD=1.00，95%CI（0.3，3.34），P=1.00］（图 7）。
图7
氨氯地平与缬沙坦治疗糖尿病合并高血压并发肾脏损害患者不良反应发生率比较的Meta分析
3 讨论
肾脏损害是糖尿病合并高血压患者最常见的并发症之一。CCB与ARB类降压药用于糖尿病合并高血压患者均可改善肾功能，延缓肾脏损害的进展[21]。缬沙坦在临床上应用较广泛，疗效肯定，不良反应少，为ARB类降压药物的代表药物之一。其能够拮抗血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对肾脏的损害作用。AngⅡ与肾脏AT1受体结合，选择性收缩出球小动脉致肾内跨膜压升高，并促进基质蛋白的积聚，进而引起肾小球硬化及蛋白渗出，造成肾脏进行性损害[22, 23]。缬沙坦可选择性地与AT1结合，从而阻断AngⅡ对出球小动脉的收缩作用，调节肾小球内毛细血管压，最终调节肾小球滤过率，减少蛋白尿[24]。氨氯地平为长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可选择性抑制Ca2+在平滑肌细胞的跨膜转运，抑制Ca2+从细胞内释放；同时抑制平滑肌细胞的收缩-偶联反应，减弱其收缩，但保持出球动脉张力，增加肾小球滤过率。该药还能抵消降压后肾灌注下降、利尿激素减少而出现的水钠潴留[25]。此外，该药能通过阻断钙通道，有效地抑制由AngⅡ引起的系膜细胞增生与肥大，延缓慢性肾衰竭（CRF）进展[26, 27]。氨氯地平为长效制剂，患者的依从性好，降压作用适中，适用于糖尿病合并高血压患者。
目前，缬沙坦对肾脏的保护作用在临床上已得到较普遍的认可，是糖尿病合并高血压并发肾脏损害的首选药物之一。已有专家共识[28]提出，长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂可作为慢性肾脏疾病伴高血压患者的首选用药。于欢等[29]的系统评价也显示，在减少高血压肾病导致的24 h尿蛋白的作用上，氨氯地平与ARB（或ACEI）的作用强度无显著差异。但氨氯地平治疗糖尿病合并高血压并发的肾脏损害是否同样有效，尚需更进一步的研究证据。本研究针对上述问题的相关研究进行系统评价，结果表明：氨氯地平与缬沙坦相比治疗糖尿病合并高血压并发肾脏损害，均能使患者UAER、Scr、血压等得到改善，且两药的不良反应发生率无显著差异。本研究还表明，氨氯地平对24 h尿蛋白的疗效优于缬沙坦。因此，与缬沙坦相比，氨氯地平治疗糖尿病合并高血压并发的肾脏损害同样有效。
本研究共纳入9个RCT，多数文献未报告具体的随机方法，从而可能导致系统评价结论偏倚[30]；观察时间较短（≤6个月），无长期随访结局，如尿毒症发生率、病死率等；部分结局结果间存在异质性，虽然通过亚组分析或剔除异质性较高的研究后，消除了异质性，但所得结论仍需谨慎看待，尚待今后开展更多高质量、多中心、大样本的RCT进一步验证。
