引用本文： 杨莹, 徐凯峰, 魏丽娟. 吡非尼酮和尼达尼布在新型冠状病毒感染后肺纤维化中的应用进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(8): 593-598. doi: 10.7507/1671-6205.202311018 复制
2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）自2019年底在全球流行，已有超过6.42亿例的COVID-19确诊病例和约662万左右的病例死亡[1]。部分患者在COVID-19后仍存在持续或进展的呼吸道症状，肺HRCT上仍可见一定范围的肺间质病变影像，组织病理上表现为慢性炎症和（或）纤维组织增生，出现COVID-19后间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）（post-acute Covid-19 ILD，PC-ILD）。临床上，PC-ILD包括四种情况：SARS-CoV-2诱导的炎症后肺纤维化（PCPF），SARS-CoV-2诱发独立的ILD（非炎症后肺纤维化），SARS-CoV-2感染后修复遗留的纤维灶，SARS-CoV-2诱发原有的ILD/ILA急性加重。
其中，新型冠状病毒感染后肺纤维化（Post COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）是常见的一种临床表现。SARS-CoV-2感染后，免疫系统对病毒的失控和过度反应导致多种炎症细胞因子的释放，超氧化物的产生增加，ARDS的发展和随后的基质重塑，胶原和其他基质成分的过度生产会导致幸存者的纤维化[2]。在危重症COVID-19患者中，病理学显示弥漫性肺泡损伤尤为突出，同时伴有纤维蛋白渗出物、透明膜形成、肺泡Ⅱ型细胞增生、基底膜破坏和肺泡壁增厚。有数据显示，高达17.5%的COVID-19患者CT影像中发生肺纤维化改变[3]。而重度或危重COVID-19肺炎患者的肺纤维化发生率显著高于中度COVID-19患者[4]。已经证明，进行性肺纤维化可能是相当大比例的ARDS患者死亡的重要原因[5]。而相当大比例的幸存者将经历长期的肺功能受损，表现为用力肺活量（FVC）、一氧化碳弥散量（DLCO）下降，以及影像学肺纤维化的存在[6]。
目前，尽管世界各国的医疗团队尽了最大努力，但仍没有治疗PCPF的统一指南推荐。抗纤维化药物，如吡非尼酮和尼达尼布，可作为PCPF的潜在治疗选择，本综述中，我们通过对此病的认识、药物作用原理及治疗PCPF的临床试验最新数据等归纳总结，以求寻得更好的治疗方法，促进患者的康复，减少疾病进展和死亡的风险。
1 新型冠状病毒感染后肺纤维化（PCPF）
在2003年流行的SARS-CoV感染引起的肺纤维化是SARS的重要临床特征，它不仅仅是疾病的一种临床表现，也是SARS患者恢复期常见的后遗症，严重影响了SARS患者的生活质量。在严重的COVID-19肺炎患者中，反复的损伤和修复导致细胞外基质（ECM）蛋白的过度病理性积累，伴有肌成纤维细胞活性的上调，导致免疫细胞（主要是巨噬细胞）浸润，并且慢性炎症过程被激活，释放大量促炎性和促纤维化细胞因子，从而激活纤维化相关途径[7]。死于新型冠状病毒性肺炎的患者尸检报告显示，肺泡弥漫性损伤的特征为肺泡内纤维母细胞增殖和基底膜纤维蛋白沉积导致的实变[8]。Yao等[9]报告了3例尸检，病理描述为肺泡结构不同程度损伤，肺泡腔内见少量浆液性、纤维蛋白渗出物，部分肺泡可见透明膜形成。浸润的免疫细胞主要为单核细胞和巨噬细胞，中度多核巨细胞、微量淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。Ⅱ型肺泡上皮细胞增生明显，肺泡上皮局部脱落。局灶性肺出血，部分肺泡腔内渗出，肺间质纤维化。这些研究提示COVID-19患者患病后有不同程度的肺纤维化。ARDS是COVID-19患者的严重并发症，也是继发性肺纤维化的重要危险因素之一[10]。西班牙一项有159例ARDS患者的尸检中指出，增殖性改变的发生率随时间的推移而增加，病程小于1周的患者中出现肺纤维化的占4%，病程在1-3周之间者占24%，病程超过3周的占61%。肺源性ARDS的纤维化发生率高于肺外源性ARDS[11]。而另一项尸检结果证明，早在疾病发作后72 h，即ARDS过程的早期就已开始出现肺纤维化了[12]。这提示我们，针对抗炎或抗纤维化，或者两者均有潜在影响的治疗作用。
PCPF可定义为随访CT发现的持续性纤维化改变，如结构扭曲、肺实变、磨玻璃影和网状改变，牵张性支气管扩张和蜂窝影[13]。有证据表明，即使在无症状感染的人群中，肺纤维化也可能是新冠肺炎的长期并发症之一[14]。由于病情轻重及患者对疾病重视程度不一，且感染后影像学变化滞后于临床表现，难以在疾病早期对肺纤维化发生的时间及严重程度做出准确预估。一项武汉的临床研究，62例新冠肺炎感染患者的CT中，21例（33.9%）出现肺纤维化改变，多发生于疾病进展期（发病后8-14 d），而不是疾病早期（发病7 d内）[15]。相当一部分发生ARDS的患者将经历长期肺功能损害和肺纤维化的CT表现[16]。CT上的肺纤维化的网状影范围与生活质量和肺损伤的肺功能指标相关，如FVC和肺一氧化碳扩散下降，约25%的存活者表现出限制性肺病的生理证据[17]。
肺纤维化的机制是复杂的，涉及许多途径，肺泡上皮细胞参与环境急性损伤后炎症反应的调节。AEC 1形成一个简单的鳞状层，主要参与气体交换。AEC 2细胞可以产生表面活性剂，并可充当能分化为AEC 1细胞的主要上皮祖细胞[18]。AEC功能丧失或细胞计数减少可导致肺实质修复不当，进而导致纤维化[19]。新冠病毒具有与上呼吸道ACE 2受体结合的潜力[20]，可增加AEC 2的浓度，其影响包括IL-6、肿瘤坏死因子-α的激活，中性粒细胞和巨噬细胞的聚集，以及直接的内皮损伤；也可通过MAPK/ERK和转化生长因子β促进胶原I基因活化，这是纤维化反应的关键因素[21]。TGF-β的主要细胞来源是肺泡巨噬细胞、支气管上皮和响应炎症和肺泡损伤的增生AEC 2[22]，主要通过成纤维细胞的募集、肌成纤维细胞的活化来调节细胞外基质（ECM）沉积[21]，并可抑制基质金属蛋白酶降解ECM[23]。与正常对照相比，COVID-19患者的IFN-γ、TGF-β、IL-17和IL-8水平升高[24]。IFN-γ水平的增加提示Th 1应答的增加和可能的促纤维化炎症特征。IL-17的增加可导致中性粒细胞脱颗粒增加、肺中氧化应激增加和促进纤维化沉积[25]。当先天性炎症系统产生过量的活性氧（ROS）时，诱导上皮细胞凋亡和促纤维化细胞因子的分泌，并刺激肌成纤维细胞中成纤维细胞的分化[26]。故考虑它们可能在与PCPF的长期发展中发挥作用。有作者发现，严重的新冠肺炎病毒患者的肺部疾病与IPF相似，二者显示出相似的基因表达模式、细胞因子风暴和AEC 2细胞病变变化。Sinha等人已经证明，在仓鼠模型中，这些免疫细胞病变特征用抗SARS-CoV-2疗法是可逆的[27]。
有研究显示，无论急性疾病的严重程度如何，早在症状发作后3周就可检测到肺纤维化异常等放射学表现[28-29]。在COVID-19的急性期，全身皮质类固醇治疗和抗细胞因子治疗已经取得了成功的结果[30]，推荐的类固醇剂量是4-6 mg地塞米松的适度剂量，不超过10 d，尽管大多数患者接受同等或更高剂量的类固醇，但单独使用类固醇似乎不足以预防纤维化的发展。有初步报告称，尽管在患病期间使用了中等高剂量的类固醇，但仍有COVID-19肺炎患者继续发展为明显的PC-ILD和纤维化[31]。有研究提出，抗纤维化治疗对病毒感染引发的其他形式的肺纤维化具有快速的效果和益处；其次，这些治疗以TGF-β途径为主要靶标，其为COVID-19介导的促纤维化刺激之一[32]。基于IPF和PCPF病理生理机制的相似性，推测IPF治疗方案可能有利于PCPF的治疗。关于抗肺纤维化的研究非常多，然而，到目前为止，只有吡非尼酮和尼达尼布获得FDA批准。已观察到两种药物可预防IPF的进展，并对预期寿命有积极影响。一篇纳入12，956例IPF患者的meta分析显示，抗纤维化药物尼达尼布或吡非尼酮治疗可降低全因死亡风险和急性加重风险[33]。二者本身都不具有免疫抑制作用，因此在面对病毒或细菌感染时无须停止使用它们。本次总结了各国针对此两种抗纤维化药对于PCPF患者的有效性及安全性评估，以求能帮助大家为不同患者制定更为合适的治疗计划。
2 吡非尼酮在PCPF治疗中的应用
2.1 吡非尼酮的作用机制
吡非尼酮与可通过抑制TGF-β诱导的纤连蛋白合成[34-35]，具有抗纤维化[36-37]和抗炎特性[38-39]；影响透明质酸代谢从而影响应力后纤维化损伤修复[40]；上调内源性G蛋白调节因子2（RGS 2）促进抗纤维化[41]；以及抗氧化[42-43]、促凋亡[44]等作用。其多种作用机制可能导致额外的临床益处，例如在较低剂量下的耐受性和较低毒性[45]。考虑到这些机制和充分研究的与COVID-19感染相关的病理生理学，预期吡非尼酮和其他抗纤维化疗法可能在管理COVID-19诱导的肺纤维化以及保护肺细胞和不同细胞免受COVID-19和细胞因子风暴的侵袭方面具有价值[46-47]。
2.2 吡非尼酮治疗PCPF的有效性与安全性
一项土耳其的短期回顾性研究，共纳入22例确诊重症新型冠状病毒性肺炎后2周接受吡非尼酮治疗的患者，研究证明，吡非尼酮可减轻新冠感染患者未来发生肺纤维化风险[48]。但此研究针对重症患者，人群数量较少且未能得到对于DLCO的改善评价。
埃及一项随机对照试验[49]，针对ICU住院成年新型冠状病毒性肺炎患者。结果显示，在感染诱发免疫激活引起的炎症细胞因子过度释放期间，吡非尼酮组发生肺纤维化的患者比例相对于标准组分别为29.8%和35.8%；而与标准组相比，吡非尼酮组肺纤维化出院且无纤维化病变进展的患者比例显著增加。此外，肝酶升高和胃肠功能紊乱发生率在研究组中有显著差异。研究结果表明，吡非尼酮可抑制COVID-19肺纤维化患者的纤维化进程，并与肝毒性和胃肠道功能紊乱相关。
Sakızcı等[50]的一项病例报告，观察到经抗病毒、静脉激素抗炎、抗凝、抗细菌等治疗后病情仍进展的患者，经过吡非尼酮治疗后临床症状和影像学改善。
Kerget等[51]的一项前瞻性研究，在门诊诊断新型冠状病毒性肺炎后至少12周，仍持续出现咳嗽、呼吸困难、劳累性呼吸困难和低饱和度，放射学有继发肺纤维化表现的15名患者。要求肺功能提示限制型、DLCO水平<80%、HRCT显示的纤维化区域>5%。开始吡非尼酮抗纤维化治疗。治疗开始时和治疗 12 周时相比FVC、FEV1、DLCO%、DLCO/VA%、6 MWT、不吸氧情况下血氧饱和度等参数均有统计学意义上的升高；放射学改善有统计学差异。而DLCO和血氧饱和水平在放射学评分较低的患者中增加更多。作者提出，在诊断12周时，在对全身类固醇治疗没有充分反应的患者中，纤维化前期的放射学表现更为常见，这是 COVID-19慢性期的开始。在12周后越早开始抗纤维化治疗，反应越有效，随着时间的推移，纤维化前期的放射学表现向纤维化期的进展导致治疗的有效性下降。但遗憾的是由于抗纤维化治疗的高成本和抗纤维化启动相关要求，无法显示更早期抗纤维化治疗对患者的影响。
另一项研究纳入70例轻度至中度肺功能受限的新冠肺炎病毒性肺炎受试者，吡非尼酮缓释制剂连续口服3个月，在治疗第1、3个月后呼吸困难症状、肺功能、6 MWT及CT检查较基线显著改善。不良反应方面腹泻23%，胃部不适23%，头疼16%。治疗安全且有效，但研究时间较短，肺纤维化过程是否能保持稳定、进展等尚需继续观察随诊[52]。
3 尼达尼布在PCPF治疗中的应用
3.1 尼达尼布的作用机制
尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，作用于成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和血管内皮生长因子（VEGF）[53]，抑制成纤维细胞和肌成纤维细胞的级联反应，干扰纤维化和肿瘤血管生成[54]。
3.2 尼达尼布治疗PCPF的有效性与安全性
2021年，Umemura等[55]的干预性研究中，30例接受机械通气的成年新冠肺炎患者，从第1 d开始，每天两次经鼻胃管给予尼达尼布150 mg，直到28 d内解除机械通气。对照组中包括 30 名未接受尼达尼布治疗的患者。两组间28 d死亡率差异无统计学意义。尼达尼布组机械通气时间显著缩短，28 d内的中位无呼吸机天数显著增长。机械通气结束后，尼达尼布组的CT扫描高衰减区百分比显著降低。两组间轻度、中度和重度胃肠道不良事件的发生率无显著差异。尼达尼布组轻度和中度急性肝衰竭的发生率略高，但差异无统计学显著性。结果显示，尼达尼布可能通过减少肺纤维化的进展，来改善COVID-19所致的肺损伤。
2021年一名78岁的日本女性PCPF的病例报告，有创机械通气4周后，影像学表现为肺纤维化。应用甲泼尼龙治疗氧合改善不佳，在机械通气后第65 d开始接受尼达尼布和全身类固醇治疗。3个月后，泼尼松龙逐渐减量至隔日10 mg，呼吸状况和运动耐量改善，影像学肺磨玻璃样阴影轻度减弱，肺纤维化未进一步进展。作者得出结论尼达尼布可能有助于治疗COVID-19后诱发的肺纤维化[56]。
一项回顾性匹配病例对照研究，共筛查了4 489名新型冠状病毒性肺炎患者。其中，829名患者患有需要住院治疗的新型冠状病毒性肺炎，42名患者（每组21名）被纳入研究。基线时，尼达尼布组治疗前SpO2/FiO2比值为200.57±105.77，对照组为326.90±137.10，除此以外，两组的基线特征、实验室结果、氧状态和标准COVID-19治疗无显著差异。抗纤维化治疗的平均持续时间为17.86±10.89 d。治疗后，尼达尼布组SpO2/FiO2比值的改善显著高于对照组。两组间，住院时间、吸氧或胸部X线改善或60 d内死亡率无显著差异。尼达尼布组主要副作用为肝炎、食欲不振和腹泻，其中3例患者因肝炎或腹泻停药；对照组未报告不良反应[57]。但此研究存在不足之处，第一，尼达尼布组的基线SpO2/FiO2比值显著低于对照组，可能对比较两组间数据改善幅度有影响，第二，抗纤维化治疗的持续时间较短，可导致这些临床结果没有明显差异不足，以评估长期疗效。
Marwah等[58]在一个病例系列中报告了尼达尼布治疗PCPF的早期经验。以高分辨率的胸部计算机断层扫描（HRCT）作为开始抗纤维化治疗的最佳指标。尼达尼布口服片剂用于4例重症新型冠状病毒性肺炎和PCPF患者，所有患者均耐受良好，对治疗反应良好。
3.3 吡非尼酮和尼达尼布在PCPF的对照临床研究
Pratima等[59]的一项前瞻性观察性研究，包括56名患者，对照组19例，仅接受类固醇治疗，吡非尼酮组16例，接受吡非尼酮与类固醇联合治疗，尼达尼布组21例，接受尼达尼布与类固醇联合治疗。与吡非尼酮组相比，尼达尼布组在第12周时CTSS有显著改善。与类固醇组相比，接受类固醇联合吡非尼酮组的患者CTSS改善无差异。结论推测，与吡非尼酮相比，尼达尼布联合使用类固醇可能改善肺部CTSS结果更显著，更适合于治疗COVID-19肺纤维化。
一项印度5000例PCPF患者的研究，接受吡非尼酮或尼达尼布抗纤维化治疗。接受尼达尼布治疗的患者平均年龄大于吡非尼酮组，与80岁以上患者只能接受尼达尼布治疗有关。在0、6、12个月回顾两组患者临床和功能信息，两组患者的TLC、FVC、FEV1及DLCO无显著差异，且1年后个体肺功能测量结果与基线相似。吡非尼酮组最常发生的不良事件是恶心和消化不良，占病例的35%，其次是腹泻和皮疹，均可通过对症治疗耐受。尼达尼布组腹泻是最常见不良反应，占40%，18%的患者需要停药，其余受试者需减量100 mg 每日2次口服。8%出现可逆性肝损害，4人出现不可逆肝酶升高[60]。
一项多中心、回顾性调查研究，纳入了八个中心的142名受试者。新型冠状病毒感染后CT最常见的间质性肺异常包括磨玻璃样阴影（75.7%）、实变（49.5%）、网状（43.9%）和实质带（16.8%）。在六个中心住院后出院的5701名患者中，115名接受了抗纤维药物治疗。这些药物是在症状出现后平均26 d开具的。116名受试者服用吡非尼酮，11人接受了全剂量（2400 mg/ d）。30名受试者服用了尼达尼布，23人接受了全剂量（300 mg/ d）。4名受试者既服用吡非尼酮又服用尼达尼布。根据医生的评估，在有可用信息的76名受试者中，分别有27名（35.6%）和26名（34.2%）的放射学有显著或部分改善[61]。
另一项前瞻性研究[62]，将PCPF患者30人平均分为2组，治疗12周后，与基线相比，吡非尼酮组和尼达尼布组的所有PFT参数、6 MWT和血氧饱和度均显著增加，心率和放射学评分均降低。而尼达尼布组的6 MWT距离和血氧饱和度水平的变化显著大于吡非尼酮组。基线时放射学评分较低的患者在12周时PFT参数和血氧饱和度的改善更大。研究肯定了早期应用抗纤维化药物有效性，且尼达尼布在增加活动耐力及血氧饱和度方面更为突出，然而，尼达尼布组比吡非尼酮组报告的药物不良反应更频繁，腹泻是最常见的副作用。可以在不停止治疗的情况下通过口服洛哌丁胺来控制。对于与吡非尼酮相关的皮疹病和光敏反应，使用防晒霜和服用抗组胺药治疗皮疹可能是有益的。
4 总结与展望
COVID-19感染最初可能导致急性肺损伤，在严重情况下可能导致ARDS，通常可以缓解，但一些病例可能进展到肺纤维化，危及患者生命。目前尚不清楚PCPF是否可逆，为了确定纤维化样改变是可逆的、进展性的还是永久性的，应进行长期的放射学和临床随访[54]。建议出院后8-12周对患者症状、肺功能、胸部CT及6 MWT进行评估。PCPF的早期识别困难且不同地域人群对疾病认识及重视程度不一，固定随访较为困难，目前抗纤维化治疗的研究病例数较少，随诊时间较短，研究中可能只包括一个特定人群，研究结果可能更加多变，且存在不足偏差。建议采用大规模、多中心设计，以防止概化方面的潜在抽样偏差[55]。
关于PCPF抗纤维化的必要性及时机存在较大争议，多国专家共识建议不要常规使用皮质类固醇和抗纤维化药物的组合，然而，在特殊的患者中（CT显示磨玻璃样渗出、机化性肺炎和伴有明显生理损伤的进行性纤维化），可以考虑联合使用糖皮质激素和抗纤维化药物[63]。基于目前的临床研究提示，抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布对于PCPF的治疗是有效的，二者均可改善患者氧合，缩短机械通气及住院时间，减缓肺功能FVC、TLC和DLCO的下降，改善CT的严重程度及6 MWT，从而提高患者的生活质量，其作用对于中重度肺纤维化患者更能得到获益。部分试验提示尼达尼布的疗效可能更优，但需要更多的长期疗效和耐受性数据。一旦开始抗纤维化治疗，必须专业机构长期随诊，加强呼吸康复锻炼，必要时家庭氧疗。抗纤维化药物不良反应方面主要是腹泻、恶心等消化道反应，以及皮疹、肝功能异常等，大多数症状较轻，可经调整用药剂量及时间，或对症治疗后好转，仅少数需停药。但这些药物副作用部分类似于COVID-19感染后症状（如纳差、乏力、腹泻等），可能妨碍早期诊断并不利于临床病情控制，甚至引起严重肝功能障碍。未来不仅要进一步确认吡非尼酮和尼达尼布在PCPF的抗纤维化治疗，更要对PCPF的高危因素、早期诊断和早期治疗进行研究，以及开发预防和治疗PCPF的新的治疗药物。
2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）自2019年底在全球流行，已有超过6.42亿例的COVID-19确诊病例和约662万左右的病例死亡[1]。部分患者在COVID-19后仍存在持续或进展的呼吸道症状，肺HRCT上仍可见一定范围的肺间质病变影像，组织病理上表现为慢性炎症和（或）纤维组织增生，出现COVID-19后间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）（post-acute Covid-19 ILD，PC-ILD）。临床上，PC-ILD包括四种情况：SARS-CoV-2诱导的炎症后肺纤维化（PCPF），SARS-CoV-2诱发独立的ILD（非炎症后肺纤维化），SARS-CoV-2感染后修复遗留的纤维灶，SARS-CoV-2诱发原有的ILD/ILA急性加重。
其中，新型冠状病毒感染后肺纤维化（Post COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）是常见的一种临床表现。SARS-CoV-2感染后，免疫系统对病毒的失控和过度反应导致多种炎症细胞因子的释放，超氧化物的产生增加，ARDS的发展和随后的基质重塑，胶原和其他基质成分的过度生产会导致幸存者的纤维化[2]。在危重症COVID-19患者中，病理学显示弥漫性肺泡损伤尤为突出，同时伴有纤维蛋白渗出物、透明膜形成、肺泡Ⅱ型细胞增生、基底膜破坏和肺泡壁增厚。有数据显示，高达17.5%的COVID-19患者CT影像中发生肺纤维化改变[3]。而重度或危重COVID-19肺炎患者的肺纤维化发生率显著高于中度COVID-19患者[4]。已经证明，进行性肺纤维化可能是相当大比例的ARDS患者死亡的重要原因[5]。而相当大比例的幸存者将经历长期的肺功能受损，表现为用力肺活量（FVC）、一氧化碳弥散量（DLCO）下降，以及影像学肺纤维化的存在[6]。
目前，尽管世界各国的医疗团队尽了最大努力，但仍没有治疗PCPF的统一指南推荐。抗纤维化药物，如吡非尼酮和尼达尼布，可作为PCPF的潜在治疗选择，本综述中，我们通过对此病的认识、药物作用原理及治疗PCPF的临床试验最新数据等归纳总结，以求寻得更好的治疗方法，促进患者的康复，减少疾病进展和死亡的风险。
1 新型冠状病毒感染后肺纤维化（PCPF）
在2003年流行的SARS-CoV感染引起的肺纤维化是SARS的重要临床特征，它不仅仅是疾病的一种临床表现，也是SARS患者恢复期常见的后遗症，严重影响了SARS患者的生活质量。在严重的COVID-19肺炎患者中，反复的损伤和修复导致细胞外基质（ECM）蛋白的过度病理性积累，伴有肌成纤维细胞活性的上调，导致免疫细胞（主要是巨噬细胞）浸润，并且慢性炎症过程被激活，释放大量促炎性和促纤维化细胞因子，从而激活纤维化相关途径[7]。死于新型冠状病毒性肺炎的患者尸检报告显示，肺泡弥漫性损伤的特征为肺泡内纤维母细胞增殖和基底膜纤维蛋白沉积导致的实变[8]。Yao等[9]报告了3例尸检，病理描述为肺泡结构不同程度损伤，肺泡腔内见少量浆液性、纤维蛋白渗出物，部分肺泡可见透明膜形成。浸润的免疫细胞主要为单核细胞和巨噬细胞，中度多核巨细胞、微量淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。Ⅱ型肺泡上皮细胞增生明显，肺泡上皮局部脱落。局灶性肺出血，部分肺泡腔内渗出，肺间质纤维化。这些研究提示COVID-19患者患病后有不同程度的肺纤维化。ARDS是COVID-19患者的严重并发症，也是继发性肺纤维化的重要危险因素之一[10]。西班牙一项有159例ARDS患者的尸检中指出，增殖性改变的发生率随时间的推移而增加，病程小于1周的患者中出现肺纤维化的占4%，病程在1-3周之间者占24%，病程超过3周的占61%。肺源性ARDS的纤维化发生率高于肺外源性ARDS[11]。而另一项尸检结果证明，早在疾病发作后72 h，即ARDS过程的早期就已开始出现肺纤维化了[12]。这提示我们，针对抗炎或抗纤维化，或者两者均有潜在影响的治疗作用。
PCPF可定义为随访CT发现的持续性纤维化改变，如结构扭曲、肺实变、磨玻璃影和网状改变，牵张性支气管扩张和蜂窝影[13]。有证据表明，即使在无症状感染的人群中，肺纤维化也可能是新冠肺炎的长期并发症之一[14]。由于病情轻重及患者对疾病重视程度不一，且感染后影像学变化滞后于临床表现，难以在疾病早期对肺纤维化发生的时间及严重程度做出准确预估。一项武汉的临床研究，62例新冠肺炎感染患者的CT中，21例（33.9%）出现肺纤维化改变，多发生于疾病进展期（发病后8-14 d），而不是疾病早期（发病7 d内）[15]。相当一部分发生ARDS的患者将经历长期肺功能损害和肺纤维化的CT表现[16]。CT上的肺纤维化的网状影范围与生活质量和肺损伤的肺功能指标相关，如FVC和肺一氧化碳扩散下降，约25%的存活者表现出限制性肺病的生理证据[17]。
肺纤维化的机制是复杂的，涉及许多途径，肺泡上皮细胞参与环境急性损伤后炎症反应的调节。AEC 1形成一个简单的鳞状层，主要参与气体交换。AEC 2细胞可以产生表面活性剂，并可充当能分化为AEC 1细胞的主要上皮祖细胞[18]。AEC功能丧失或细胞计数减少可导致肺实质修复不当，进而导致纤维化[19]。新冠病毒具有与上呼吸道ACE 2受体结合的潜力[20]，可增加AEC 2的浓度，其影响包括IL-6、肿瘤坏死因子-α的激活，中性粒细胞和巨噬细胞的聚集，以及直接的内皮损伤；也可通过MAPK/ERK和转化生长因子β促进胶原I基因活化，这是纤维化反应的关键因素[21]。TGF-β的主要细胞来源是肺泡巨噬细胞、支气管上皮和响应炎症和肺泡损伤的增生AEC 2[22]，主要通过成纤维细胞的募集、肌成纤维细胞的活化来调节细胞外基质（ECM）沉积[21]，并可抑制基质金属蛋白酶降解ECM[23]。与正常对照相比，COVID-19患者的IFN-γ、TGF-β、IL-17和IL-8水平升高[24]。IFN-γ水平的增加提示Th 1应答的增加和可能的促纤维化炎症特征。IL-17的增加可导致中性粒细胞脱颗粒增加、肺中氧化应激增加和促进纤维化沉积[25]。当先天性炎症系统产生过量的活性氧（ROS）时，诱导上皮细胞凋亡和促纤维化细胞因子的分泌，并刺激肌成纤维细胞中成纤维细胞的分化[26]。故考虑它们可能在与PCPF的长期发展中发挥作用。有作者发现，严重的新冠肺炎病毒患者的肺部疾病与IPF相似，二者显示出相似的基因表达模式、细胞因子风暴和AEC 2细胞病变变化。Sinha等人已经证明，在仓鼠模型中，这些免疫细胞病变特征用抗SARS-CoV-2疗法是可逆的[27]。
有研究显示，无论急性疾病的严重程度如何，早在症状发作后3周就可检测到肺纤维化异常等放射学表现[28-29]。在COVID-19的急性期，全身皮质类固醇治疗和抗细胞因子治疗已经取得了成功的结果[30]，推荐的类固醇剂量是4-6 mg地塞米松的适度剂量，不超过10 d，尽管大多数患者接受同等或更高剂量的类固醇，但单独使用类固醇似乎不足以预防纤维化的发展。有初步报告称，尽管在患病期间使用了中等高剂量的类固醇，但仍有COVID-19肺炎患者继续发展为明显的PC-ILD和纤维化[31]。有研究提出，抗纤维化治疗对病毒感染引发的其他形式的肺纤维化具有快速的效果和益处；其次，这些治疗以TGF-β途径为主要靶标，其为COVID-19介导的促纤维化刺激之一[32]。基于IPF和PCPF病理生理机制的相似性，推测IPF治疗方案可能有利于PCPF的治疗。关于抗肺纤维化的研究非常多，然而，到目前为止，只有吡非尼酮和尼达尼布获得FDA批准。已观察到两种药物可预防IPF的进展，并对预期寿命有积极影响。一篇纳入12，956例IPF患者的meta分析显示，抗纤维化药物尼达尼布或吡非尼酮治疗可降低全因死亡风险和急性加重风险[33]。二者本身都不具有免疫抑制作用，因此在面对病毒或细菌感染时无须停止使用它们。本次总结了各国针对此两种抗纤维化药对于PCPF患者的有效性及安全性评估，以求能帮助大家为不同患者制定更为合适的治疗计划。
2 吡非尼酮在PCPF治疗中的应用
2.1 吡非尼酮的作用机制
吡非尼酮与可通过抑制TGF-β诱导的纤连蛋白合成[34-35]，具有抗纤维化[36-37]和抗炎特性[38-39]；影响透明质酸代谢从而影响应力后纤维化损伤修复[40]；上调内源性G蛋白调节因子2（RGS 2）促进抗纤维化[41]；以及抗氧化[42-43]、促凋亡[44]等作用。其多种作用机制可能导致额外的临床益处，例如在较低剂量下的耐受性和较低毒性[45]。考虑到这些机制和充分研究的与COVID-19感染相关的病理生理学，预期吡非尼酮和其他抗纤维化疗法可能在管理COVID-19诱导的肺纤维化以及保护肺细胞和不同细胞免受COVID-19和细胞因子风暴的侵袭方面具有价值[46-47]。
2.2 吡非尼酮治疗PCPF的有效性与安全性
一项土耳其的短期回顾性研究，共纳入22例确诊重症新型冠状病毒性肺炎后2周接受吡非尼酮治疗的患者，研究证明，吡非尼酮可减轻新冠感染患者未来发生肺纤维化风险[48]。但此研究针对重症患者，人群数量较少且未能得到对于DLCO的改善评价。
埃及一项随机对照试验[49]，针对ICU住院成年新型冠状病毒性肺炎患者。结果显示，在感染诱发免疫激活引起的炎症细胞因子过度释放期间，吡非尼酮组发生肺纤维化的患者比例相对于标准组分别为29.8%和35.8%；而与标准组相比，吡非尼酮组肺纤维化出院且无纤维化病变进展的患者比例显著增加。此外，肝酶升高和胃肠功能紊乱发生率在研究组中有显著差异。研究结果表明，吡非尼酮可抑制COVID-19肺纤维化患者的纤维化进程，并与肝毒性和胃肠道功能紊乱相关。
Sakızcı等[50]的一项病例报告，观察到经抗病毒、静脉激素抗炎、抗凝、抗细菌等治疗后病情仍进展的患者，经过吡非尼酮治疗后临床症状和影像学改善。
Kerget等[51]的一项前瞻性研究，在门诊诊断新型冠状病毒性肺炎后至少12周，仍持续出现咳嗽、呼吸困难、劳累性呼吸困难和低饱和度，放射学有继发肺纤维化表现的15名患者。要求肺功能提示限制型、DLCO水平<80%、HRCT显示的纤维化区域>5%。开始吡非尼酮抗纤维化治疗。治疗开始时和治疗 12 周时相比FVC、FEV1、DLCO%、DLCO/VA%、6 MWT、不吸氧情况下血氧饱和度等参数均有统计学意义上的升高；放射学改善有统计学差异。而DLCO和血氧饱和水平在放射学评分较低的患者中增加更多。作者提出，在诊断12周时，在对全身类固醇治疗没有充分反应的患者中，纤维化前期的放射学表现更为常见，这是 COVID-19慢性期的开始。在12周后越早开始抗纤维化治疗，反应越有效，随着时间的推移，纤维化前期的放射学表现向纤维化期的进展导致治疗的有效性下降。但遗憾的是由于抗纤维化治疗的高成本和抗纤维化启动相关要求，无法显示更早期抗纤维化治疗对患者的影响。
另一项研究纳入70例轻度至中度肺功能受限的新冠肺炎病毒性肺炎受试者，吡非尼酮缓释制剂连续口服3个月，在治疗第1、3个月后呼吸困难症状、肺功能、6 MWT及CT检查较基线显著改善。不良反应方面腹泻23%，胃部不适23%，头疼16%。治疗安全且有效，但研究时间较短，肺纤维化过程是否能保持稳定、进展等尚需继续观察随诊[52]。
3 尼达尼布在PCPF治疗中的应用
3.1 尼达尼布的作用机制
尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，作用于成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和血管内皮生长因子（VEGF）[53]，抑制成纤维细胞和肌成纤维细胞的级联反应，干扰纤维化和肿瘤血管生成[54]。
3.2 尼达尼布治疗PCPF的有效性与安全性
2021年，Umemura等[55]的干预性研究中，30例接受机械通气的成年新冠肺炎患者，从第1 d开始，每天两次经鼻胃管给予尼达尼布150 mg，直到28 d内解除机械通气。对照组中包括 30 名未接受尼达尼布治疗的患者。两组间28 d死亡率差异无统计学意义。尼达尼布组机械通气时间显著缩短，28 d内的中位无呼吸机天数显著增长。机械通气结束后，尼达尼布组的CT扫描高衰减区百分比显著降低。两组间轻度、中度和重度胃肠道不良事件的发生率无显著差异。尼达尼布组轻度和中度急性肝衰竭的发生率略高，但差异无统计学显著性。结果显示，尼达尼布可能通过减少肺纤维化的进展，来改善COVID-19所致的肺损伤。
2021年一名78岁的日本女性PCPF的病例报告，有创机械通气4周后，影像学表现为肺纤维化。应用甲泼尼龙治疗氧合改善不佳，在机械通气后第65 d开始接受尼达尼布和全身类固醇治疗。3个月后，泼尼松龙逐渐减量至隔日10 mg，呼吸状况和运动耐量改善，影像学肺磨玻璃样阴影轻度减弱，肺纤维化未进一步进展。作者得出结论尼达尼布可能有助于治疗COVID-19后诱发的肺纤维化[56]。
一项回顾性匹配病例对照研究，共筛查了4 489名新型冠状病毒性肺炎患者。其中，829名患者患有需要住院治疗的新型冠状病毒性肺炎，42名患者（每组21名）被纳入研究。基线时，尼达尼布组治疗前SpO2/FiO2比值为200.57±105.77，对照组为326.90±137.10，除此以外，两组的基线特征、实验室结果、氧状态和标准COVID-19治疗无显著差异。抗纤维化治疗的平均持续时间为17.86±10.89 d。治疗后，尼达尼布组SpO2/FiO2比值的改善显著高于对照组。两组间，住院时间、吸氧或胸部X线改善或60 d内死亡率无显著差异。尼达尼布组主要副作用为肝炎、食欲不振和腹泻，其中3例患者因肝炎或腹泻停药；对照组未报告不良反应[57]。但此研究存在不足之处，第一，尼达尼布组的基线SpO2/FiO2比值显著低于对照组，可能对比较两组间数据改善幅度有影响，第二，抗纤维化治疗的持续时间较短，可导致这些临床结果没有明显差异不足，以评估长期疗效。
Marwah等[58]在一个病例系列中报告了尼达尼布治疗PCPF的早期经验。以高分辨率的胸部计算机断层扫描（HRCT）作为开始抗纤维化治疗的最佳指标。尼达尼布口服片剂用于4例重症新型冠状病毒性肺炎和PCPF患者，所有患者均耐受良好，对治疗反应良好。
3.3 吡非尼酮和尼达尼布在PCPF的对照临床研究
Pratima等[59]的一项前瞻性观察性研究，包括56名患者，对照组19例，仅接受类固醇治疗，吡非尼酮组16例，接受吡非尼酮与类固醇联合治疗，尼达尼布组21例，接受尼达尼布与类固醇联合治疗。与吡非尼酮组相比，尼达尼布组在第12周时CTSS有显著改善。与类固醇组相比，接受类固醇联合吡非尼酮组的患者CTSS改善无差异。结论推测，与吡非尼酮相比，尼达尼布联合使用类固醇可能改善肺部CTSS结果更显著，更适合于治疗COVID-19肺纤维化。
一项印度5000例PCPF患者的研究，接受吡非尼酮或尼达尼布抗纤维化治疗。接受尼达尼布治疗的患者平均年龄大于吡非尼酮组，与80岁以上患者只能接受尼达尼布治疗有关。在0、6、12个月回顾两组患者临床和功能信息，两组患者的TLC、FVC、FEV1及DLCO无显著差异，且1年后个体肺功能测量结果与基线相似。吡非尼酮组最常发生的不良事件是恶心和消化不良，占病例的35%，其次是腹泻和皮疹，均可通过对症治疗耐受。尼达尼布组腹泻是最常见不良反应，占40%，18%的患者需要停药，其余受试者需减量100 mg 每日2次口服。8%出现可逆性肝损害，4人出现不可逆肝酶升高[60]。
一项多中心、回顾性调查研究，纳入了八个中心的142名受试者。新型冠状病毒感染后CT最常见的间质性肺异常包括磨玻璃样阴影（75.7%）、实变（49.5%）、网状（43.9%）和实质带（16.8%）。在六个中心住院后出院的5701名患者中，115名接受了抗纤维药物治疗。这些药物是在症状出现后平均26 d开具的。116名受试者服用吡非尼酮，11人接受了全剂量（2400 mg/ d）。30名受试者服用了尼达尼布，23人接受了全剂量（300 mg/ d）。4名受试者既服用吡非尼酮又服用尼达尼布。根据医生的评估，在有可用信息的76名受试者中，分别有27名（35.6%）和26名（34.2%）的放射学有显著或部分改善[61]。
另一项前瞻性研究[62]，将PCPF患者30人平均分为2组，治疗12周后，与基线相比，吡非尼酮组和尼达尼布组的所有PFT参数、6 MWT和血氧饱和度均显著增加，心率和放射学评分均降低。而尼达尼布组的6 MWT距离和血氧饱和度水平的变化显著大于吡非尼酮组。基线时放射学评分较低的患者在12周时PFT参数和血氧饱和度的改善更大。研究肯定了早期应用抗纤维化药物有效性，且尼达尼布在增加活动耐力及血氧饱和度方面更为突出，然而，尼达尼布组比吡非尼酮组报告的药物不良反应更频繁，腹泻是最常见的副作用。可以在不停止治疗的情况下通过口服洛哌丁胺来控制。对于与吡非尼酮相关的皮疹病和光敏反应，使用防晒霜和服用抗组胺药治疗皮疹可能是有益的。
4 总结与展望
COVID-19感染最初可能导致急性肺损伤，在严重情况下可能导致ARDS，通常可以缓解，但一些病例可能进展到肺纤维化，危及患者生命。目前尚不清楚PCPF是否可逆，为了确定纤维化样改变是可逆的、进展性的还是永久性的，应进行长期的放射学和临床随访[54]。建议出院后8-12周对患者症状、肺功能、胸部CT及6 MWT进行评估。PCPF的早期识别困难且不同地域人群对疾病认识及重视程度不一，固定随访较为困难，目前抗纤维化治疗的研究病例数较少，随诊时间较短，研究中可能只包括一个特定人群，研究结果可能更加多变，且存在不足偏差。建议采用大规模、多中心设计，以防止概化方面的潜在抽样偏差[55]。
关于PCPF抗纤维化的必要性及时机存在较大争议，多国专家共识建议不要常规使用皮质类固醇和抗纤维化药物的组合，然而，在特殊的患者中（CT显示磨玻璃样渗出、机化性肺炎和伴有明显生理损伤的进行性纤维化），可以考虑联合使用糖皮质激素和抗纤维化药物[63]。基于目前的临床研究提示，抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布对于PCPF的治疗是有效的，二者均可改善患者氧合，缩短机械通气及住院时间，减缓肺功能FVC、TLC和DLCO的下降，改善CT的严重程度及6 MWT，从而提高患者的生活质量，其作用对于中重度肺纤维化患者更能得到获益。部分试验提示尼达尼布的疗效可能更优，但需要更多的长期疗效和耐受性数据。一旦开始抗纤维化治疗，必须专业机构长期随诊，加强呼吸康复锻炼，必要时家庭氧疗。抗纤维化药物不良反应方面主要是腹泻、恶心等消化道反应，以及皮疹、肝功能异常等，大多数症状较轻，可经调整用药剂量及时间，或对症治疗后好转，仅少数需停药。但这些药物副作用部分类似于COVID-19感染后症状（如纳差、乏力、腹泻等），可能妨碍早期诊断并不利于临床病情控制，甚至引起严重肝功能障碍。未来不仅要进一步确认吡非尼酮和尼达尼布在PCPF的抗纤维化治疗，更要对PCPF的高危因素、早期诊断和早期治疗进行研究，以及开发预防和治疗PCPF的新的治疗药物。