引用本文: 吕红英, 聂贤丽, 王宋, 权毅. 血脂相与浸润性乳腺癌分子分型的相关性探讨. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(3): 336-340. doi: 10.7507/1007-9424.202006045 复制
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,是女性癌症相关死亡的主要原因之一,严重危害女性的生命健康[1-2]。随着医疗技术的不断进步,目前乳腺癌已成为临床上治疗手段最多、治疗效果最好的实体肿瘤之一。但目前有关乳腺癌的确切发病机制仍不明确,乳腺癌被认为不仅是一种遗传性疾病,也是一种代谢异常性疾病[3-4]。有研究[5]表明,脂代谢异常影响乳腺癌的发生、发展及转移;同时有研究[6-7]发现,乳腺癌与血脂异常之间存在一定的相关性,表现在血脂异常对乳腺癌预防、诊断、分期及预后具有一定的指导作用。不同分子分型的乳腺癌,其肿瘤间侵袭性、治疗方法、预后等方面均存在差异。目前关于血脂异常与乳腺癌各分子分型之间的相关性研究报道较少,且研究结果不一致。本研究拟通过测量乳腺癌患者血清中总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、载脂蛋白 A(apolipoprotein A,ApoA)以及载脂蛋白 B(apolipoprotein B,ApoB)的浓度,观察乳腺癌不同分子分型中血脂浓度的差异并探讨其血脂代谢特点。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究收集笔者所在医院乳腺外科 2018 年 1 月至 2019 年 6 月期间收治并经病理学检查确诊的浸润性乳腺癌患者为研究对象,其纳入标准:① 术前均行粗针穿刺确诊且术后病理学检查确诊为浸润性乳腺癌;② 术前未行新辅助治疗;③ 术前半年来内未使用降脂及影响血脂浓度变化的药物;④ 排除原发性高脂血症、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、肝脏疾病、肾脏疾病、甲状腺疾病、代谢综合征等影响血脂代谢的疾病;⑤ 有完整的临床资料,包括年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、月经状态、家族史、其他癌症合并史、肿瘤大小、淋巴结转移情况、病理类型、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)以及细胞核增殖指数(Ki-67)表达水平。排除标准:① 妊娠或哺乳期乳腺癌患者;② 术前接受过新辅助治疗者;③ 半年内使用过影响血脂的药物者;④ 合并有其他肿瘤、其他严重疾病、高脂血症、糖尿病、代谢综合征等影响血脂代谢的疾病者;⑤ 临床资料缺失者。本研究已通过西南医科大学附属医院医学伦理委员会批准(批文编号:KY2018011),标本的采集均与患者签署相关知情同意书。根据上述纳入及排除标准本研究共纳入 375 例患者作为研究对象。
1.2 方法
1.2.1 血脂检测
所有纳入研究的患者均在术前 1 周内进行 2 次血脂检测,取 2 次测定值的均值作为结果,抽取血液标本时还未确诊,以消除心理作用因素。采集研究患者清晨空腹静脉血后立即送检,采用笔者所在医院全自动生化分析仪进行血脂检测,检测内容包括血清 TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA 和 ApoB。
1.2.2 乳腺癌分子分型
采用免疫组化染色 EnVision 二步法检测纳入研究对象的 ER、PR、HER2 以及 Ki-67 的表达情况,具体操作严格按照试剂盒说明进行。参照 2013 年 St.Gallen 标准[8],根据术后免疫组化结果分为:① Luminal A 型,免疫组化检测结果为 ER 阳性和(或)PR 阳性,HER2 阴性,Ki-67<14%;② Luminal B 型,ER 阳性和(或)PR 阳性,HER2 阳性;或 ER 阳性和(或)PR 阳性,HER2 阳性或阴性,Ki-67≥14%;③ HER2 过表达型,ER 和 PR 阴性,HER2 阳性;④ 三阴性,ER、PR 和 HER2 均为阴性。
1.3 统计学方法
运用 SPSS 25.0 统计学软件分析数据。计数资料数据用百分比表示,组间对比采用卡方检验分析;计量资料数据符合正态分布用均数±标准差(±s)表示,采用方差分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 纳入研究病例的一般临床特征
本研究纳入的 375 例患者均为女性、已婚已育,均无家族遗传病史,无合并其他癌症病史。年龄 29~79 岁,中位年龄 50 岁;绝经前 166 例,绝经后 209 例。375 例患者中三阴性 90 例,HER2 过表达型 92 例,Luminal B 型 126 例,Luminal A 型 67 例。4 种乳腺癌亚型患者的临床特征见表1,由表1 可见,4 种亚型在患者年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、绝经状态、肿瘤大小以及淋巴结转移情况方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 4 种乳腺癌亚型患者血脂检测结果
结果见表2。由表2 可见,4 种亚型乳腺癌患者的血清 TG、HDL-C 和 ApoA 浓度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。4 种亚型乳腺癌患者的血清 TC、LDL-C 和 ApoB 浓度比较差异均有统计学意义(P<0.05),其中 HER2 过表达型及三阴性乳腺癌患者的血清 TC 浓度高于 Luminal A 型及 Luminal B 型乳腺癌患者(P<0.05);三阴性乳腺癌患者的血清 LDL-C 浓度明显高于 Luminal A 型及 Luminal B 型乳腺癌患者(P<0.05);Luminal B 型乳腺癌患者的血清 ApoB 浓度明显低于三阴性乳腺癌患者(P<0.05)。


3 讨论
近年来,脂代谢异常影响恶性肿瘤的发生、发展的机制研究成为热点。脂质在许多与致癌途径有关的细胞功能中是必不可少的[9]。多项研究[10-12]表明,多种脂代谢酶已被研究作为癌症治疗的潜在靶点,已在乳腺肿瘤中发现其参与了脂质合成、储存、激活和降解的酶的表达改变。不同乳腺癌分子亚型之间的异质性也反映在脂质代谢的差异上,有研究[11]报道了不同分子亚型乳腺癌之间的一系列脂质代谢差异,Luminal B 型是一种优先依赖脂肪酸提供能量的肿瘤类型,而 HER2 过表达型和基底样肿瘤亚组普遍表现为由葡萄糖和谷氨酰胺代谢提供能量。研究[10]发现,激素受体阳性肿瘤亚型的细胞系中,TG(≥C-48)丰度增加,乙醚-磷脂酰乙醇胺 (PE,C-34~C-38) 下调。在 HER2 过表达肿瘤亚型的细胞系中,观察到磷脂酰胆碱 (PC) 和含短链饱和脂肪酸的表达升高,而在三阴性的细胞系中发现 PC(≥C-40)丰度增加。但目前有关血脂在乳腺癌各分子亚型之间差异的临床研究相对较少,且研究结果不一致。本研究采用回顾性分析的方法,主要目的是探讨血脂相与浸润性乳腺癌各分子分型之间的相关性。本研究结果显示,在不同的乳腺癌亚型,其血脂及脂蛋白浓度存在组间差异性,其中 TC、LDL-C 和 ApoB 表达升高见于三阴性乳腺癌中,HER2 过表达型乳腺癌中 TC 浓度明显高于 Luminal 型乳腺癌患者,而 TG、HDL-C、ApoA 与乳腺癌分子分型无组间差异性。
广泛的流行病学和实验研究结果[13-14]表明,用于能量储存和细胞膜生成的血脂或脂蛋白异常可能通过胰岛素抵抗、炎症和氧化应激途径影响肿瘤的发生。关于血脂与乳腺癌的发生机制目前还不完全清楚,胆固醇是构成细胞膜的主要成分,在细胞信号通路中发挥重要作用[15]。乳腺癌细胞的不断增殖,需要更高浓度的胆固醇,胆固醇合成增加以满足癌细胞合成细胞膜的需要。有研究[16]发现,在基底样乳腺癌组织中发现胆固醇的生物合成过程明显活化,同时发现胆固醇合成基因的高表达与基底样乳腺癌患者的无复发生存期短有关。同时很多临床研究也证实了胆固醇和乳腺癌之间的关系:韩国的一项大规模前瞻性研究[17]发现,乳腺癌患病风险与胆固醇的增高有关;His 等[18]对 7 557 例使用维生素补充剂和抗氧化剂研究的受试者进行了长期随访,其结果显示低血清胆固醇水平和乳腺癌风险降低相关;Hidaka 等[19]的队列研究结果显示,血清胆固醇水平升高,乳腺癌复发风险也有增高的趋势,而 TG 水平的变化与乳腺癌复发和死亡无明显相关性;法国 E3N 队列研究[20]发现,长期口服降胆固醇药物的女性较未服用药物的女性,患乳腺癌的风险显著降低。2011 年 Ahern 等[21]对 18 769 例丹麦 Ⅰ~Ⅲ期侵袭性乳腺癌女性患者的流行病学研究也证实,使用亲脂类他汀药物能有效降低乳腺癌患者的复发率(降低约 10%)。本研究中血清 TC 在 HER2 过表达型和三阴性乳腺癌患者中明显高于 Luminal 型乳腺癌。既往研究[22-23]证实,HER2 过表达型和三阴性较 Luminal 型乳腺癌患者侵袭性更强和预后更差,可以推测 TC 异常升高与乳腺癌患者侵袭性高及预后差可能有关。
已有文献[24]报道,LDL-C 也与恶性肿瘤存在着密切的关系。在乳腺癌的不同亚型中,三阴性乳腺癌对 LDL 的需求相对较高,细胞膜上 LDL 受体 (LDLR) 的表达相对较高,与 MCF7 细胞 (ER 阳性) 相比,MDA-MB-231 细胞 (系三阴性乳腺癌) 中 LDLR 信使 RNA 丰度高出 3~5 倍,且与 MCF7 细胞相比,MDA-MB-231 细胞在结合 LDL 的能力方面表现出高容量和高亲和力[25]。Antalis 等[26]的研究表明,与 ER 阳性的 MCF-7 乳腺癌细胞相比,ER 阴性的乳腺癌细胞具有更多的脂滴,对油酸和 LDL 的摄取更多,胆固醇酯 (CE) 和 TG 的比值更高,胆固醇酰基转移酶 1(ACAT1) 的表达更高,推测 LDL-C 可能与 ER 阴性乳腺癌细胞的侵袭性相关。Rodrigues Dos Santos 等[27]对 244 例乳腺癌患者进行前瞻性临床研究,结果发现 LDL-C 水平较高的患者表现有肿瘤较大、Ki-67 表达率较高的趋势。本研究结果提示:在三阴性乳腺癌患者其血清 LDL-C 浓度明显高于 ER 阳性患者。血清中高 LDL-C 水平状态是否与三阴性乳腺癌的发生、发展存在相关性,以及对于侵袭性强的三阴性乳腺癌患者血清中 LDL-C 表达水平高低仍需进一步的基础与临床研究加以证实。
综上所述,不同乳腺癌亚型间存在一定程度的脂质代谢差异,本研究结果显示,TC、LDL-C 和 ApoB 浓度在乳腺癌各亚型间存在差异。既往研究[3-5]发现,血脂异常与乳腺癌发生、发展有关。本研究三阴性乳腺癌患者的血脂水平增高是否与其侵袭性和不良预后有关,需进一步的基础及临床研究予以证实。目前乳腺癌按病理及免疫组化分为 4 种亚型,了解分子亚型间的血脂差异,为各亚型特异性治疗策略提供了一种思路。乳腺癌患者诊治过程中,加强筛查、及时发现并处理不同分子分型中血脂的异常,有助于获得更好的全程管理及更精准的个体化治疗。
重要声明
利益冲突声明:本文全体作者阅读并理解《中国普外基础与临床杂志》的政策声明,我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明:吕红英、聂贤丽及王宋起草文章,第一作者吕红英主要负责数据的收集、整理、分析及总结,通信作者权毅在研究思路、技术路线等方面提供指导。
伦理声明:本研究已通过西南医科大学附属医院医学伦理委员会批准(批文编号:KY2018011)
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,是女性癌症相关死亡的主要原因之一,严重危害女性的生命健康[1-2]。随着医疗技术的不断进步,目前乳腺癌已成为临床上治疗手段最多、治疗效果最好的实体肿瘤之一。但目前有关乳腺癌的确切发病机制仍不明确,乳腺癌被认为不仅是一种遗传性疾病,也是一种代谢异常性疾病[3-4]。有研究[5]表明,脂代谢异常影响乳腺癌的发生、发展及转移;同时有研究[6-7]发现,乳腺癌与血脂异常之间存在一定的相关性,表现在血脂异常对乳腺癌预防、诊断、分期及预后具有一定的指导作用。不同分子分型的乳腺癌,其肿瘤间侵袭性、治疗方法、预后等方面均存在差异。目前关于血脂异常与乳腺癌各分子分型之间的相关性研究报道较少,且研究结果不一致。本研究拟通过测量乳腺癌患者血清中总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、载脂蛋白 A(apolipoprotein A,ApoA)以及载脂蛋白 B(apolipoprotein B,ApoB)的浓度,观察乳腺癌不同分子分型中血脂浓度的差异并探讨其血脂代谢特点。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究收集笔者所在医院乳腺外科 2018 年 1 月至 2019 年 6 月期间收治并经病理学检查确诊的浸润性乳腺癌患者为研究对象,其纳入标准:① 术前均行粗针穿刺确诊且术后病理学检查确诊为浸润性乳腺癌;② 术前未行新辅助治疗;③ 术前半年来内未使用降脂及影响血脂浓度变化的药物;④ 排除原发性高脂血症、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、肝脏疾病、肾脏疾病、甲状腺疾病、代谢综合征等影响血脂代谢的疾病;⑤ 有完整的临床资料,包括年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、月经状态、家族史、其他癌症合并史、肿瘤大小、淋巴结转移情况、病理类型、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)以及细胞核增殖指数(Ki-67)表达水平。排除标准:① 妊娠或哺乳期乳腺癌患者;② 术前接受过新辅助治疗者;③ 半年内使用过影响血脂的药物者;④ 合并有其他肿瘤、其他严重疾病、高脂血症、糖尿病、代谢综合征等影响血脂代谢的疾病者;⑤ 临床资料缺失者。本研究已通过西南医科大学附属医院医学伦理委员会批准(批文编号:KY2018011),标本的采集均与患者签署相关知情同意书。根据上述纳入及排除标准本研究共纳入 375 例患者作为研究对象。
1.2 方法
1.2.1 血脂检测
所有纳入研究的患者均在术前 1 周内进行 2 次血脂检测,取 2 次测定值的均值作为结果,抽取血液标本时还未确诊,以消除心理作用因素。采集研究患者清晨空腹静脉血后立即送检,采用笔者所在医院全自动生化分析仪进行血脂检测,检测内容包括血清 TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA 和 ApoB。
1.2.2 乳腺癌分子分型
采用免疫组化染色 EnVision 二步法检测纳入研究对象的 ER、PR、HER2 以及 Ki-67 的表达情况,具体操作严格按照试剂盒说明进行。参照 2013 年 St.Gallen 标准[8],根据术后免疫组化结果分为:① Luminal A 型,免疫组化检测结果为 ER 阳性和(或)PR 阳性,HER2 阴性,Ki-67<14%;② Luminal B 型,ER 阳性和(或)PR 阳性,HER2 阳性;或 ER 阳性和(或)PR 阳性,HER2 阳性或阴性,Ki-67≥14%;③ HER2 过表达型,ER 和 PR 阴性,HER2 阳性;④ 三阴性,ER、PR 和 HER2 均为阴性。
1.3 统计学方法
运用 SPSS 25.0 统计学软件分析数据。计数资料数据用百分比表示,组间对比采用卡方检验分析;计量资料数据符合正态分布用均数±标准差(±s)表示,采用方差分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 纳入研究病例的一般临床特征
本研究纳入的 375 例患者均为女性、已婚已育,均无家族遗传病史,无合并其他癌症病史。年龄 29~79 岁,中位年龄 50 岁;绝经前 166 例,绝经后 209 例。375 例患者中三阴性 90 例,HER2 过表达型 92 例,Luminal B 型 126 例,Luminal A 型 67 例。4 种乳腺癌亚型患者的临床特征见表1,由表1 可见,4 种亚型在患者年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、绝经状态、肿瘤大小以及淋巴结转移情况方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 4 种乳腺癌亚型患者血脂检测结果
结果见表2。由表2 可见,4 种亚型乳腺癌患者的血清 TG、HDL-C 和 ApoA 浓度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。4 种亚型乳腺癌患者的血清 TC、LDL-C 和 ApoB 浓度比较差异均有统计学意义(P<0.05),其中 HER2 过表达型及三阴性乳腺癌患者的血清 TC 浓度高于 Luminal A 型及 Luminal B 型乳腺癌患者(P<0.05);三阴性乳腺癌患者的血清 LDL-C 浓度明显高于 Luminal A 型及 Luminal B 型乳腺癌患者(P<0.05);Luminal B 型乳腺癌患者的血清 ApoB 浓度明显低于三阴性乳腺癌患者(P<0.05)。


3 讨论
近年来,脂代谢异常影响恶性肿瘤的发生、发展的机制研究成为热点。脂质在许多与致癌途径有关的细胞功能中是必不可少的[9]。多项研究[10-12]表明,多种脂代谢酶已被研究作为癌症治疗的潜在靶点,已在乳腺肿瘤中发现其参与了脂质合成、储存、激活和降解的酶的表达改变。不同乳腺癌分子亚型之间的异质性也反映在脂质代谢的差异上,有研究[11]报道了不同分子亚型乳腺癌之间的一系列脂质代谢差异,Luminal B 型是一种优先依赖脂肪酸提供能量的肿瘤类型,而 HER2 过表达型和基底样肿瘤亚组普遍表现为由葡萄糖和谷氨酰胺代谢提供能量。研究[10]发现,激素受体阳性肿瘤亚型的细胞系中,TG(≥C-48)丰度增加,乙醚-磷脂酰乙醇胺 (PE,C-34~C-38) 下调。在 HER2 过表达肿瘤亚型的细胞系中,观察到磷脂酰胆碱 (PC) 和含短链饱和脂肪酸的表达升高,而在三阴性的细胞系中发现 PC(≥C-40)丰度增加。但目前有关血脂在乳腺癌各分子亚型之间差异的临床研究相对较少,且研究结果不一致。本研究采用回顾性分析的方法,主要目的是探讨血脂相与浸润性乳腺癌各分子分型之间的相关性。本研究结果显示,在不同的乳腺癌亚型,其血脂及脂蛋白浓度存在组间差异性,其中 TC、LDL-C 和 ApoB 表达升高见于三阴性乳腺癌中,HER2 过表达型乳腺癌中 TC 浓度明显高于 Luminal 型乳腺癌患者,而 TG、HDL-C、ApoA 与乳腺癌分子分型无组间差异性。
广泛的流行病学和实验研究结果[13-14]表明,用于能量储存和细胞膜生成的血脂或脂蛋白异常可能通过胰岛素抵抗、炎症和氧化应激途径影响肿瘤的发生。关于血脂与乳腺癌的发生机制目前还不完全清楚,胆固醇是构成细胞膜的主要成分,在细胞信号通路中发挥重要作用[15]。乳腺癌细胞的不断增殖,需要更高浓度的胆固醇,胆固醇合成增加以满足癌细胞合成细胞膜的需要。有研究[16]发现,在基底样乳腺癌组织中发现胆固醇的生物合成过程明显活化,同时发现胆固醇合成基因的高表达与基底样乳腺癌患者的无复发生存期短有关。同时很多临床研究也证实了胆固醇和乳腺癌之间的关系:韩国的一项大规模前瞻性研究[17]发现,乳腺癌患病风险与胆固醇的增高有关;His 等[18]对 7 557 例使用维生素补充剂和抗氧化剂研究的受试者进行了长期随访,其结果显示低血清胆固醇水平和乳腺癌风险降低相关;Hidaka 等[19]的队列研究结果显示,血清胆固醇水平升高,乳腺癌复发风险也有增高的趋势,而 TG 水平的变化与乳腺癌复发和死亡无明显相关性;法国 E3N 队列研究[20]发现,长期口服降胆固醇药物的女性较未服用药物的女性,患乳腺癌的风险显著降低。2011 年 Ahern 等[21]对 18 769 例丹麦 Ⅰ~Ⅲ期侵袭性乳腺癌女性患者的流行病学研究也证实,使用亲脂类他汀药物能有效降低乳腺癌患者的复发率(降低约 10%)。本研究中血清 TC 在 HER2 过表达型和三阴性乳腺癌患者中明显高于 Luminal 型乳腺癌。既往研究[22-23]证实,HER2 过表达型和三阴性较 Luminal 型乳腺癌患者侵袭性更强和预后更差,可以推测 TC 异常升高与乳腺癌患者侵袭性高及预后差可能有关。
已有文献[24]报道,LDL-C 也与恶性肿瘤存在着密切的关系。在乳腺癌的不同亚型中,三阴性乳腺癌对 LDL 的需求相对较高,细胞膜上 LDL 受体 (LDLR) 的表达相对较高,与 MCF7 细胞 (ER 阳性) 相比,MDA-MB-231 细胞 (系三阴性乳腺癌) 中 LDLR 信使 RNA 丰度高出 3~5 倍,且与 MCF7 细胞相比,MDA-MB-231 细胞在结合 LDL 的能力方面表现出高容量和高亲和力[25]。Antalis 等[26]的研究表明,与 ER 阳性的 MCF-7 乳腺癌细胞相比,ER 阴性的乳腺癌细胞具有更多的脂滴,对油酸和 LDL 的摄取更多,胆固醇酯 (CE) 和 TG 的比值更高,胆固醇酰基转移酶 1(ACAT1) 的表达更高,推测 LDL-C 可能与 ER 阴性乳腺癌细胞的侵袭性相关。Rodrigues Dos Santos 等[27]对 244 例乳腺癌患者进行前瞻性临床研究,结果发现 LDL-C 水平较高的患者表现有肿瘤较大、Ki-67 表达率较高的趋势。本研究结果提示:在三阴性乳腺癌患者其血清 LDL-C 浓度明显高于 ER 阳性患者。血清中高 LDL-C 水平状态是否与三阴性乳腺癌的发生、发展存在相关性,以及对于侵袭性强的三阴性乳腺癌患者血清中 LDL-C 表达水平高低仍需进一步的基础与临床研究加以证实。
综上所述,不同乳腺癌亚型间存在一定程度的脂质代谢差异,本研究结果显示,TC、LDL-C 和 ApoB 浓度在乳腺癌各亚型间存在差异。既往研究[3-5]发现,血脂异常与乳腺癌发生、发展有关。本研究三阴性乳腺癌患者的血脂水平增高是否与其侵袭性和不良预后有关,需进一步的基础及临床研究予以证实。目前乳腺癌按病理及免疫组化分为 4 种亚型,了解分子亚型间的血脂差异,为各亚型特异性治疗策略提供了一种思路。乳腺癌患者诊治过程中,加强筛查、及时发现并处理不同分子分型中血脂的异常,有助于获得更好的全程管理及更精准的个体化治疗。
重要声明
利益冲突声明:本文全体作者阅读并理解《中国普外基础与临床杂志》的政策声明,我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明:吕红英、聂贤丽及王宋起草文章,第一作者吕红英主要负责数据的收集、整理、分析及总结,通信作者权毅在研究思路、技术路线等方面提供指导。
伦理声明:本研究已通过西南医科大学附属医院医学伦理委员会批准(批文编号:KY2018011)