引用本文： 郑向欣, 吴骥, 顾书成, 江小玲, 侍孝红, 袁牧, 陆柏林, 邱兴, 张旭旭, 柏建印, 管小青. 内分泌治疗在乳腺癌原发灶激素受体阴性而腋窝淋巴结转移灶激素受体阳性患者中的疗效. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(2): 161-165. doi: 10.7507/1007-9424.201707089 复制
乳腺癌是激素依赖性恶性肿瘤，其肿瘤细胞的生长和增殖受体内性激素水平的影响[1-4]。内分泌治疗可通过抗雌激素药物与体内雌、孕激素竞争与激素受体的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。在临床中有部分乳腺癌患者的原发灶与腋窝淋巴结转移灶的激素受体（HR）的免疫组织化学检测结果存在不一致性[5-8]，这一结果正在改变我们目前的治疗方案。目前内分泌治疗的应用主要依据患者原发灶的免疫组织化学检测结果，较少提及腋窝淋巴结转移灶的免疫组织化学结果[9-11]。因此，对原发灶免疫组织化学结果中 HR 阴性（HR–）患者，大部分医师不会对此予以内分泌治疗。本研究针对原发灶 HR– 而腋窝淋巴结转移灶 HR 阳性（HR+）乳腺癌患者应用内分泌治疗，结果令人满意，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例纳入和排除标准及分组
1.1.1 纳入标准
①年龄 25～71 岁；②单侧乳腺癌且伴有同侧腋窝淋巴结转移的初治患者；③原发灶 HR– 而腋窝淋巴结转移灶 HR+ 者，即原发灶免疫组织化学检测结果中雌激素受体（ER）阴性（ER–）及孕激素受体（PR）阴性（PR–），分子分型为 HER-2 过表达型或三阴性；③转移灶免疫组织化学检测结果中 ER+ 和（或）PR+，分子分型为 Luminal A 或 B 型；④术前未接受新辅助化疗或内分泌治疗；⑤无恶性肿瘤家族史。
1.1.2 排除标准
①知情并拒绝纳入本研究的患者；②双侧乳腺癌患者；③单侧乳腺癌无腋窝淋巴结转移者；④已有肝、肺、骨等远处转移的患者；⑤原发灶与转移灶分子分型一致者；⑥严重肝、肾功能损害及严重心、肺、脑血管意外等患者；⑦不能配合随访者。
1.1.3 分组
本组患者以平衡随机分组法分为内分泌治疗组和对照组。纳入研究患者的治疗均由科室同一组医生执行，并经医院伦理委员会审核通过，所有患者均知情并签署知情同意书。
1.2 方法
患者行乳腺癌改良根治术或根治术，术后切除标本均行免疫组织化学检测。ER+ 和 PR+ 根据 2010 年美国临床肿瘤学会和美国病理医师学院联合制定并发布的乳腺癌 ER 及 PR 免疫组织化学检测指南[12]判断，以≥1% 的细胞核染色阳性作为 ER 和 PR 的阳性判断标准，无阳性细胞或阳性细胞<1% 及仅胞质着色者为阴性。
2 组患者术后均按常规方法行静脉化疗，方案为阿霉素+环磷酰胺序贯紫杉醇（原发灶分子分型为 HER-2 过表达型时均在用紫杉醇药物时加用曲妥珠单抗，治疗 1 年）；6～8 周期的化疗结束后对腋窝淋巴结转移数>3 个者均行放疗（25 次/5 周）。内分泌治疗组患者放化疗结束后均口服三苯氧胺 5 年，2 次/d，10 mg/次，定期复查子宫和附件彩超。对照组患者放化疗结束后定期复查（HER-2 阳性者继续应用曲妥珠单抗，共治疗 1 年）。
1.3 观察指标
观察 2 组患者 3、5 年无病生存率及总生存率，局部复发或远处转移情况及因复发转移死亡情况。
1.4 随访方法
所有患者均通过电话和门诊随访，通过复查乳腺肿瘤指标、胸部 CT、腹部彩超、骨扫描等，观察患者有无局部或远处复发、转移情况。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 13.0 统计学软件对数据进行分析。服从正态分布的计量资料用均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用 t 检验，计数资料比较采用 χ2检验；2 组患者的生存情况采用 Kaplan-Meier 方法分析，采用 Log-rank 法检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 2 组患者的基线资料比较
纳入 2011 年 1 月至 2016 年 1 月期间南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院收治符合纳入和排除标准的原发灶 HR– 而腋窝淋巴结转移灶 HR+ 的乳腺癌患者共 67 例，内分泌治疗组 33 例，对照组 34 例，2 组患者的年龄、月经情况、肿瘤直径、TNM 分期、手术方式等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表 1。
表1
2 组患者一般资料比较
2.2 2 组患者复发、转移情况
所有患者均获随访，随访时间 12～60 个月，中位随访时间 48.5 个月。内分泌治疗组局部复发 3 例，骨转移 3 例，肺转移 4 例，锁骨上淋巴结转移 2 例，因复发转移而死亡者 8 例；对照组局部复发 4 例，骨转移 5 例，肺转移 5 例，锁骨上淋巴结转移 3 例，因复发转移死亡者 13 例。2 组患者的复发率、转移率及复发转移死亡率比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 2。治疗过程中的并发症主要为脂肪肝、子宫内膜增厚等，均可观察，未影响治疗，故未列出。
表2
2 组患者术后复发、转移及死亡情况比较［例(%)］
2.3 2 组患者生存情况比较
内分泌治疗组患者的 3、5 年无病生存率及总生存率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 3。2 组患者的 5 年累积无病生存和累积总生存曲线比较，差异有统计学意义（P<0.05），见图 1。
表3
2 组患者术后 3 和 5 年生存率比较［例(%)］
图1
2 组患者 5 年累积生存曲线比较
a：5 年累积总生存曲线；b：5 年累积无病生存曲线
3 讨论
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[13]，临床上以手术、化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗等综合治疗为主[14-17]。目前，乳腺癌的化疗、靶向治疗以及内分泌治疗均由原发灶分子分型决定[18-22]，其中对于 HR+ 的乳腺癌患者，内分泌治疗起到了重要的作用[23-24]。
目前临床上对于激素依赖性乳腺癌患者是以患者原发灶的免疫组织化学检测结果来定义的，对于这类患者予以内分泌治疗毋庸置疑。但是在临床随访过程中笔者发现，部分激素依赖性乳腺癌患者的生存率较其他患者下降，同时还发现此类患者的腋窝淋巴结转移灶免疫组织化学检测结果提示 HR 为阴性，这或许是此类患者应用内分泌治疗效果不佳的主要因素。
有研究[25-26]发现，ER 阳性率在乳腺癌原发灶和复发转移灶之间差异有统计学意义，HR 状况不明的乳腺癌患者的内分泌治疗有效率仅为 30%，ER 阳性患者的内分泌治疗有效率达 50%～60%，这一结果提示，ER 和 PR 的表达或许因肿瘤的异质性而改变，即部分乳腺癌患者原发灶与转移灶的分子分型不一致[27-28]，同时也给我们后续的治疗提出了新的思路。因此，在临床治疗过程中，我们同时应重视转移灶的免疫组织化学检测结果，即依据原发灶及转移灶的免疫组织化学检测结果共同决定患者的最佳治疗方案。
本研究收集了部分乳腺癌原发灶 HR– 而转移灶 HR+ 的患者，探讨对这种原发灶与转移灶的分子分型不一致的情况下采用内分泌治疗的效果是否有差异。结果发现，内分泌治疗组患者的 3、5 年无病生存率和总生存率以及 5 年累积无病生存和累积总生存效果明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；内分泌治疗组患者复发率、转移率及复发转移死亡率与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。该结果提示，对于乳腺癌原发灶 HR– 而腋窝淋巴结转移灶 HR+ 患者术后予以内分泌治疗会获益，但并未减少患者术后局部复发、远处转移等风险。
从本研究的结果提示，对乳腺癌患者原发灶和转移灶进行免疫组织化学检测的结果对于指导患者的治疗起着重要的作用，尤其是对原发灶及转移灶存在不一致的这类患者，特别是转移灶 HR+ 患者加用内分泌治疗后其生存率得到明显提高，使得患者从中获益。由于本研究样本例数偏少，需要我们后期增加样本量来进一步证实本研究结论，以便为乳腺癌患者提供更优化的治疗方案。
乳腺癌是激素依赖性恶性肿瘤，其肿瘤细胞的生长和增殖受体内性激素水平的影响[1-4]。内分泌治疗可通过抗雌激素药物与体内雌、孕激素竞争与激素受体的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。在临床中有部分乳腺癌患者的原发灶与腋窝淋巴结转移灶的激素受体（HR）的免疫组织化学检测结果存在不一致性[5-8]，这一结果正在改变我们目前的治疗方案。目前内分泌治疗的应用主要依据患者原发灶的免疫组织化学检测结果，较少提及腋窝淋巴结转移灶的免疫组织化学结果[9-11]。因此，对原发灶免疫组织化学结果中 HR 阴性（HR–）患者，大部分医师不会对此予以内分泌治疗。本研究针对原发灶 HR– 而腋窝淋巴结转移灶 HR 阳性（HR+）乳腺癌患者应用内分泌治疗，结果令人满意，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例纳入和排除标准及分组
1.1.1 纳入标准
①年龄 25～71 岁；②单侧乳腺癌且伴有同侧腋窝淋巴结转移的初治患者；③原发灶 HR– 而腋窝淋巴结转移灶 HR+ 者，即原发灶免疫组织化学检测结果中雌激素受体（ER）阴性（ER–）及孕激素受体（PR）阴性（PR–），分子分型为 HER-2 过表达型或三阴性；③转移灶免疫组织化学检测结果中 ER+ 和（或）PR+，分子分型为 Luminal A 或 B 型；④术前未接受新辅助化疗或内分泌治疗；⑤无恶性肿瘤家族史。
1.1.2 排除标准
①知情并拒绝纳入本研究的患者；②双侧乳腺癌患者；③单侧乳腺癌无腋窝淋巴结转移者；④已有肝、肺、骨等远处转移的患者；⑤原发灶与转移灶分子分型一致者；⑥严重肝、肾功能损害及严重心、肺、脑血管意外等患者；⑦不能配合随访者。
1.1.3 分组
本组患者以平衡随机分组法分为内分泌治疗组和对照组。纳入研究患者的治疗均由科室同一组医生执行，并经医院伦理委员会审核通过，所有患者均知情并签署知情同意书。
1.2 方法
患者行乳腺癌改良根治术或根治术，术后切除标本均行免疫组织化学检测。ER+ 和 PR+ 根据 2010 年美国临床肿瘤学会和美国病理医师学院联合制定并发布的乳腺癌 ER 及 PR 免疫组织化学检测指南[12]判断，以≥1% 的细胞核染色阳性作为 ER 和 PR 的阳性判断标准，无阳性细胞或阳性细胞<1% 及仅胞质着色者为阴性。
2 组患者术后均按常规方法行静脉化疗，方案为阿霉素+环磷酰胺序贯紫杉醇（原发灶分子分型为 HER-2 过表达型时均在用紫杉醇药物时加用曲妥珠单抗，治疗 1 年）；6～8 周期的化疗结束后对腋窝淋巴结转移数>3 个者均行放疗（25 次/5 周）。内分泌治疗组患者放化疗结束后均口服三苯氧胺 5 年，2 次/d，10 mg/次，定期复查子宫和附件彩超。对照组患者放化疗结束后定期复查（HER-2 阳性者继续应用曲妥珠单抗，共治疗 1 年）。
1.3 观察指标
观察 2 组患者 3、5 年无病生存率及总生存率，局部复发或远处转移情况及因复发转移死亡情况。
1.4 随访方法
所有患者均通过电话和门诊随访，通过复查乳腺肿瘤指标、胸部 CT、腹部彩超、骨扫描等，观察患者有无局部或远处复发、转移情况。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 13.0 统计学软件对数据进行分析。服从正态分布的计量资料用均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用 t 检验，计数资料比较采用 χ2检验；2 组患者的生存情况采用 Kaplan-Meier 方法分析，采用 Log-rank 法检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 2 组患者的基线资料比较
纳入 2011 年 1 月至 2016 年 1 月期间南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院收治符合纳入和排除标准的原发灶 HR– 而腋窝淋巴结转移灶 HR+ 的乳腺癌患者共 67 例，内分泌治疗组 33 例，对照组 34 例，2 组患者的年龄、月经情况、肿瘤直径、TNM 分期、手术方式等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表 1。
表1
2 组患者一般资料比较
2.2 2 组患者复发、转移情况
所有患者均获随访，随访时间 12～60 个月，中位随访时间 48.5 个月。内分泌治疗组局部复发 3 例，骨转移 3 例，肺转移 4 例，锁骨上淋巴结转移 2 例，因复发转移而死亡者 8 例；对照组局部复发 4 例，骨转移 5 例，肺转移 5 例，锁骨上淋巴结转移 3 例，因复发转移死亡者 13 例。2 组患者的复发率、转移率及复发转移死亡率比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 2。治疗过程中的并发症主要为脂肪肝、子宫内膜增厚等，均可观察，未影响治疗，故未列出。
表2
2 组患者术后复发、转移及死亡情况比较［例(%)］
2.3 2 组患者生存情况比较
内分泌治疗组患者的 3、5 年无病生存率及总生存率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 3。2 组患者的 5 年累积无病生存和累积总生存曲线比较，差异有统计学意义（P<0.05），见图 1。
表3
2 组患者术后 3 和 5 年生存率比较［例(%)］
图1
2 组患者 5 年累积生存曲线比较
a：5 年累积总生存曲线；b：5 年累积无病生存曲线
3 讨论
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[13]，临床上以手术、化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗等综合治疗为主[14-17]。目前，乳腺癌的化疗、靶向治疗以及内分泌治疗均由原发灶分子分型决定[18-22]，其中对于 HR+ 的乳腺癌患者，内分泌治疗起到了重要的作用[23-24]。
目前临床上对于激素依赖性乳腺癌患者是以患者原发灶的免疫组织化学检测结果来定义的，对于这类患者予以内分泌治疗毋庸置疑。但是在临床随访过程中笔者发现，部分激素依赖性乳腺癌患者的生存率较其他患者下降，同时还发现此类患者的腋窝淋巴结转移灶免疫组织化学检测结果提示 HR 为阴性，这或许是此类患者应用内分泌治疗效果不佳的主要因素。
有研究[25-26]发现，ER 阳性率在乳腺癌原发灶和复发转移灶之间差异有统计学意义，HR 状况不明的乳腺癌患者的内分泌治疗有效率仅为 30%，ER 阳性患者的内分泌治疗有效率达 50%～60%，这一结果提示，ER 和 PR 的表达或许因肿瘤的异质性而改变，即部分乳腺癌患者原发灶与转移灶的分子分型不一致[27-28]，同时也给我们后续的治疗提出了新的思路。因此，在临床治疗过程中，我们同时应重视转移灶的免疫组织化学检测结果，即依据原发灶及转移灶的免疫组织化学检测结果共同决定患者的最佳治疗方案。
本研究收集了部分乳腺癌原发灶 HR– 而转移灶 HR+ 的患者，探讨对这种原发灶与转移灶的分子分型不一致的情况下采用内分泌治疗的效果是否有差异。结果发现，内分泌治疗组患者的 3、5 年无病生存率和总生存率以及 5 年累积无病生存和累积总生存效果明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；内分泌治疗组患者复发率、转移率及复发转移死亡率与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。该结果提示，对于乳腺癌原发灶 HR– 而腋窝淋巴结转移灶 HR+ 患者术后予以内分泌治疗会获益，但并未减少患者术后局部复发、远处转移等风险。
从本研究的结果提示，对乳腺癌患者原发灶和转移灶进行免疫组织化学检测的结果对于指导患者的治疗起着重要的作用，尤其是对原发灶及转移灶存在不一致的这类患者，特别是转移灶 HR+ 患者加用内分泌治疗后其生存率得到明显提高，使得患者从中获益。由于本研究样本例数偏少，需要我们后期增加样本量来进一步证实本研究结论，以便为乳腺癌患者提供更优化的治疗方案。
