引用本文： 林延延, 曹洁, 罗治文, 白冰, 岳平, 孟文勃, 李汛. 自然杀伤细胞是 T 细胞免疫反应的调节器. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(6): 770-774. doi: 10.7507/1007-9424.201609047 复制
自然杀伤细胞（natural killer cells）即 NK 细胞源自骨髓淋巴样干细胞，其分化和发育取决于骨髓及胸腺微环境，主要分布于外周血、肝脏及脾脏，少量分布于淋巴结及其他组织中[1]。在正常肝脏中NK细胞的数量比较丰富，约占肝内淋巴细胞的 30%～50%[2]。根据 NK 细胞表面分子标志物 CD16 及 CD56 的表达情况，其可分为 2 个亚群：CD56bright/CD16dim NK 细胞，其细胞毒性低但能分泌较多的干扰素-γ（IFN-γ）；CD16bright/CD56dim NK 细胞，其细胞毒性高但分泌 IFN-γ 的量较低[3-4]。NK 细胞是机体重要的固有免疫细胞之一，参与构成机体抗肿瘤、抗病毒的第一道防线。NK 细胞与 T 细胞和 B 细胞具有不同的作用特征——不表达特异性抗原识别受体，无主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）限制，不依赖抗体，预先无需抗原致敏即可对某些肿瘤细胞或病毒感染的细胞起直接杀伤作用。由此可见，NK 细胞在机体抗病毒和抗肿瘤的免疫反应中发挥重要的作用[4-5]。近年来，随着对 NK 细胞研究的深入，越来越多的研究证实，在病毒感染及其模型中 NK 细胞除了是重要的固有免疫细胞外，还是一个重要的免疫调节器——具有调节 T 细胞免疫反应的功能[6]。笔者现就 NK 细胞在病毒感染疾病中的免疫调节功能进行综述。
1 NK 细胞调节 T 细胞的免疫反应
NK 细胞从多个方面影响适应性免疫反应，其可通过细胞溶解、分泌细胞因子、改变抗原递呈等途径影响 CD4+T 和 CD8+T 细胞对不同抗原的免疫反应[7-14]。
在感染鼠巨细胞病毒（murine cytomegalovirus，MCMV）的删除 NK 细胞或 NK 细胞缺陷的小鼠模型中，NK 细胞具有抑制适应性 T 细胞对 MCMV 的免疫反应的能力[15-17]。Su 等[18]通过删除感染 MCMV 的 C57BL/6 小鼠的 NK 细胞后发现，T 细胞的增殖能力增强，表达 IFN-γ 的 T 细胞数量增加。Andrews 等[15]进一步证实，NK细胞可通过清除MCMV感染模型的树突状细胞（dendritic cells，DCs），从而限制病毒特异性T细胞的功能，删除 NK 细胞可以导致病毒特异性 T 细胞的活性增强，可加速对 MCMV 感染的控制。另有文献[16]报道，通过过表达 NK 细胞活化性受体 NKp46，可增强 NK 细胞的活化程度，导致 T 细胞抗 MCMV 的作用明显降低。在感染 MCMV 小鼠的唾液腺中，抑制 NK 细胞肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）的表达可以增加抗病毒 CD4+T 细胞的数量及增强其抗病毒能力[19]。
在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）动物模型[20]中同样发现 NK 细胞对适应性免疫具有调节作用，LCMV 慢性感染导致病毒特异性 T 细胞耗竭，病毒持续感染，但是在 NK 细胞缺陷小鼠中由于病毒特异性 T 细胞的免疫反应得到增强，病毒清除使机体不能形成病毒持续感染状态。NK 细胞被删除后 CD4+T 和 CD8+T 细胞分泌细胞因子的功能也有所增强[16-17, 21-22]。一项关于 NK 细胞抑制性受体 2B4 的研究[20]表明，在 2B4 缺陷小鼠中活化的 CD8+T 细胞数目明显减少，并导致病毒的持续感染，然而删除 NK 细胞后这一现象得到逆转，表明抑制性受体 2B4 的缺失可导致 NK 细胞介导的 LCMV- 特异性 CD8+T 细胞的耗竭。在 LCMV 感染过程中，NK 细胞发挥强大的细胞毒效应，可清除活化的 T 细胞，然而在 NK 细胞缺失时，LCMV 的感染可引起 LCMV- 特异性 CD8+T 细胞的活化增殖，显著降低病毒滴度及减轻病毒引起的肝脏炎症反应，可见 NK 细胞是导致感染慢性化的因素之一[23]。Waggoner 等[6]在对 LCMV 动物模型（C57BL/6 小鼠）的研究中发现，NK 细胞在小鼠感染不同滴度的病毒时具有不同的作用，在小鼠感染病毒滴度较高时，NK 细胞通过耗竭病毒特异性 T 细胞而减轻免疫炎症反应，避免机体死亡，删除 NK 细胞后病毒特异性 T 细胞数量得到恢复，耗竭减少，但因明显的炎症反应而导致死亡率增加，可见 NK 细胞在高病毒滴度时具有保护机体的作用；在中等病毒载量时，NK 细胞删除既可避免严重的病理反应又能及时清除 LCMV，相反 NK 细胞的存在会导致严重的炎症反应，而且死亡率较高。NK 细胞这种耗竭病毒特异性 T 细胞的作用是通过清除 CD4+T 细胞、间接抑制 CD8+T 细胞的免疫反应来实现的。
在肝炎病毒感染相关疾病中，NK 细胞对病毒的清除和感染的慢性化同样具有重要的调节作用[24-25]。NK 细胞表面有多种调节性受体，包括活化性受体及抑制性受体，这些受体在丙型肝炎病毒持续感染患者 NK 细胞表面的表达明显多于感染得到控制的患者[26]。NK 细胞表面的抑制性受体——重组人杀伤细胞免疫球蛋白样受体 2DL3（recombinant human killer cell immunoglobulin-like receptor，2 domains long cytoplasmic tail 3，KIR2DL3）和它的配体人类白细胞抗原-C1（human leukocyte antigen-c1，HLA-C1）均与丙型肝炎病毒的清除相关，然而活化性受体——杀伤细胞免疫球蛋白样受体 2DS3（killer cell immunoglobulin-like receptor，two domains，short cytoplas mic tail 3，KIR2DS3）及其配体与转氨酶的升高及丙型肝炎病毒感染的慢性化相关[26]。NK 细胞表面受体及相应 T 细胞表面配体的表达上调对丙型病毒性肝炎患者病毒的控制具有直接影响[27]。另外对接受干扰素治疗的丙型病毒性肝炎患者，干扰素可诱导 NK 细胞的活化，同时 CD4+T 细胞分泌的 IFN-γ 减少[24, 27]。笔者的前期研究[28]表明，在乙型肝炎病毒感染的患者中，提取外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC），删除 NK 细胞后，病毒特异性 CD8+IFN-γ+T 细胞的比例可得到恢复。在利用 C57BL/6 小鼠构建的乙型病毒性肝炎动物模型中，使用 Anti-NK1.1 单克隆抗体阻断 NK 细胞的活性后，乙型肝炎病毒的 DNA 载量和 HBsAg 水平均出现不同程度地下降，而血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平并没有出现明显波动[28]。
另外 NK 细胞在促进免疫抑制耐受和预防自身免疫性疾病上也具有一定作用。在器官移植中，删除 NK 细胞或阻断 NK 细胞的细胞毒效应可阻断免疫耐受甚至使免疫排异增强[29-32]。在自身免疫性疾病中，NK 细胞删除或数量减少与自身免疫性疾病导致免疫反应的时间几乎同步，删除 NK 细胞可增强小鼠的自身免疫反应，而小鼠 NK 细胞数量增加可延迟免疫反应[33]。和慢性病毒感染一样，NK 细胞可抑制 T 细胞介导的自身免疫反应，因此 NK 细胞在自身免疫性疾病和器官移植中同样具有调节 T 细胞免疫反应的作用[34-35]。
综上可见，不管是对小鼠还是对人的研究均表明，NK 细胞具有限制 T 细胞免疫反应的作用。这些研究为我们提供了不同的角度，以便进一步认识 NK 细胞对 T 细胞的调控机制。
2 NK 细胞调控 T 细胞的作用机制
2.1 NK 细胞影响抗原递呈
NK 细胞可直接杀伤或裂解抗原递呈靶细胞（如 DCs）而减少抗原递呈，进而抑制 CD4+T 和 CD8+T 细胞的活性[8, 25]。在感染 LCMV 的 C57BL/6 小鼠模型中，删除 NK 细胞可明显增强抗原递呈，由此可见 NK 细胞是通过调控抗原递呈细胞从而实现对 T 细胞的调控，这是它调控免疫反应的一个重要作用途径[8]。
2.2 NK 细胞通过分泌细胞因子调控 T 细胞
NK 细胞特别是高表达 CD56+ 而低表达 CD16+ 的 NK 细胞，可以分泌多种细胞因子，通过这些细胞因子进而影响 T 细胞的免疫应答[8, 36]。NK 细胞分泌的 IFN-γ 可限制 T 细胞的增殖和抑制 CD4+T 细胞的分化[36-38]。NK 细胞也可分泌免疫抑制性细胞因子白介素-10（IL-10），其可抑制抗原特异性 T 细胞的增殖及其细胞因子白介素-13（IL-13）和 IFN-γ 的分泌，进而导致 T 细胞的耗竭及外周免疫耐受[39-40]。这些由 NK 细胞分泌的细胞因子是如何调节 T 细胞免疫反应的，其具体作用途径及机制仍需要进一步的研究探索。
2.3 NK 细胞直接裂解 T 细胞而改变免疫反应
有研究[9, 20, 25, 41-42]表明，NK 细胞通过裂解活化的 T 细胞而直接发挥调控 T 细胞的作用。在 LCMV 感染过程中，选择性地删除 NK 细胞可以恢复活化 CD8+T 的数量，进而促进病毒的清除，并且 CD8+T 细胞可进一步分化为记忆 T 细胞[41]。阻断 NK 细胞表达的抑制性或凋亡性受体如 NK 细胞活化性受体凝集素样同型二聚体（NKG2D）、NK 细胞 p46 受体（NKp46）、淋巴细胞功能相关抗原（lymphocyte function-associated antigen，LFA）、2B4（CD244）和 FAS（CD95）与 CD4+ 或 CD8+T 细胞结合，可诱导强劲的病毒特异性 T 细胞的免疫反应[8, 25, 36]。穿孔素/颗粒酶途径是 NK 细胞另一个重要的杀伤靶细胞的途径[43]，NK 细胞可通过穿孔素直接清除 CD4+T 细胞，致使 CD8+T 细胞因缺乏 CD4+T 细胞的辅助而不能发挥抗病毒作用，使其处于无能状态[6]。在穿孔素缺失的动物模型中，未发现 NK 细胞直接杀伤或清除 CD4+ 或 CD8+T 细胞的现象，而且病毒特异性 T 细胞能分泌更多的 IFN-γ[6, 23]。
综上可见 NK 细胞对 T 细胞的调节涉及到不同的作用机制，但是 NK 细胞是同时利用多种机制对 T 细胞进行调节，还是不同的 NK 细胞亚型通过不同的策略进行调节，目前尚不清楚，需要进一步探索。
3 小结和展望
在传统的认识中 NK 细胞是构成固有免疫系统的重要组成部分，但随着研究的深入，NK 细胞在适应性免疫中的作用不断地被展现。目前虽然有大量的文献[9, 20, 25, 34-35, 41-42, 44]报道，NK 细胞在病毒感染性疾病、移植免疫及自身免疫性疾病中通过多种不同的途径调控 CD4+ 或 CD8+T 细胞的免疫反应，其作用也不断地得到完善，但是目前还有很多问题无法解释，特别是在乙型肝炎病毒感染早期、感染慢性化及药物治疗的过程中 NK 细胞扮演什么样的角色，以及其直接抗病毒作用与通过调节 T 细胞影响机体免疫系统对病毒的免疫应答之间如何转换尚不明确。乙型肝炎病毒感染之所以慢性化，可能与病毒特异性 T 细胞的耗竭有关，本课题组前期研究[28]表明，删除慢性乙型肝炎患者 PBMC 中的 NK 细胞后，再使用乙型肝炎病毒的特异性抗原刺激，则可恢复病毒特异性 CD8+IFN-γ+T 细胞的比例；另外在动物（C57BL/6 小鼠）模型中删除 NK 细胞后，小鼠的乙型肝炎病毒 DNA 载量和 HBsAg 水平均明显下降。可见在慢性乙型病毒性肝炎患者中，NK 细胞在一定情况下具有抑制病毒特异性 T 细胞的抗病毒作用。所以伴随 NK 细胞免疫调节机制研究的不断更新和完善，可能为感染性疾病的免疫治疗带来新的希望。在慢性乙型病毒性肝炎的治疗药物开发中，通过阻断 NK 细胞表面受体而抑制 NK 细胞活性或删除 NK 细胞，来恢复 T 细胞的抗病毒作用，这一途径为乙型病毒性肝炎的免疫治疗开辟了新的思路。目前治疗慢性乙型病毒性肝炎的传统药物是干扰素、核苷类似物等，它们对乙型肝炎病毒具有一定的控制作用，但是不能将病毒完全从机体中清除。通过直接删除 NK 细胞或阻断 NK 细胞的活化过程，达到恢复病毒特异性 T 细胞的抗病毒作用，可用于抗病毒的治疗，其与传统的药物完全不同，两者间可能存在互补性。进一步探讨 NK 细胞的具体作用机制及具体的作用靶点，可为慢性感染性疾病、自身免疫性疾病及器官移植相关排异反应的治疗提供新的策略。
自然杀伤细胞（natural killer cells）即 NK 细胞源自骨髓淋巴样干细胞，其分化和发育取决于骨髓及胸腺微环境，主要分布于外周血、肝脏及脾脏，少量分布于淋巴结及其他组织中[1]。在正常肝脏中NK细胞的数量比较丰富，约占肝内淋巴细胞的 30%～50%[2]。根据 NK 细胞表面分子标志物 CD16 及 CD56 的表达情况，其可分为 2 个亚群：CD56bright/CD16dim NK 细胞，其细胞毒性低但能分泌较多的干扰素-γ（IFN-γ）；CD16bright/CD56dim NK 细胞，其细胞毒性高但分泌 IFN-γ 的量较低[3-4]。NK 细胞是机体重要的固有免疫细胞之一，参与构成机体抗肿瘤、抗病毒的第一道防线。NK 细胞与 T 细胞和 B 细胞具有不同的作用特征——不表达特异性抗原识别受体，无主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）限制，不依赖抗体，预先无需抗原致敏即可对某些肿瘤细胞或病毒感染的细胞起直接杀伤作用。由此可见，NK 细胞在机体抗病毒和抗肿瘤的免疫反应中发挥重要的作用[4-5]。近年来，随着对 NK 细胞研究的深入，越来越多的研究证实，在病毒感染及其模型中 NK 细胞除了是重要的固有免疫细胞外，还是一个重要的免疫调节器——具有调节 T 细胞免疫反应的功能[6]。笔者现就 NK 细胞在病毒感染疾病中的免疫调节功能进行综述。
1 NK 细胞调节 T 细胞的免疫反应
NK 细胞从多个方面影响适应性免疫反应，其可通过细胞溶解、分泌细胞因子、改变抗原递呈等途径影响 CD4+T 和 CD8+T 细胞对不同抗原的免疫反应[7-14]。
在感染鼠巨细胞病毒（murine cytomegalovirus，MCMV）的删除 NK 细胞或 NK 细胞缺陷的小鼠模型中，NK 细胞具有抑制适应性 T 细胞对 MCMV 的免疫反应的能力[15-17]。Su 等[18]通过删除感染 MCMV 的 C57BL/6 小鼠的 NK 细胞后发现，T 细胞的增殖能力增强，表达 IFN-γ 的 T 细胞数量增加。Andrews 等[15]进一步证实，NK细胞可通过清除MCMV感染模型的树突状细胞（dendritic cells，DCs），从而限制病毒特异性T细胞的功能，删除 NK 细胞可以导致病毒特异性 T 细胞的活性增强，可加速对 MCMV 感染的控制。另有文献[16]报道，通过过表达 NK 细胞活化性受体 NKp46，可增强 NK 细胞的活化程度，导致 T 细胞抗 MCMV 的作用明显降低。在感染 MCMV 小鼠的唾液腺中，抑制 NK 细胞肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）的表达可以增加抗病毒 CD4+T 细胞的数量及增强其抗病毒能力[19]。
在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）动物模型[20]中同样发现 NK 细胞对适应性免疫具有调节作用，LCMV 慢性感染导致病毒特异性 T 细胞耗竭，病毒持续感染，但是在 NK 细胞缺陷小鼠中由于病毒特异性 T 细胞的免疫反应得到增强，病毒清除使机体不能形成病毒持续感染状态。NK 细胞被删除后 CD4+T 和 CD8+T 细胞分泌细胞因子的功能也有所增强[16-17, 21-22]。一项关于 NK 细胞抑制性受体 2B4 的研究[20]表明，在 2B4 缺陷小鼠中活化的 CD8+T 细胞数目明显减少，并导致病毒的持续感染，然而删除 NK 细胞后这一现象得到逆转，表明抑制性受体 2B4 的缺失可导致 NK 细胞介导的 LCMV- 特异性 CD8+T 细胞的耗竭。在 LCMV 感染过程中，NK 细胞发挥强大的细胞毒效应，可清除活化的 T 细胞，然而在 NK 细胞缺失时，LCMV 的感染可引起 LCMV- 特异性 CD8+T 细胞的活化增殖，显著降低病毒滴度及减轻病毒引起的肝脏炎症反应，可见 NK 细胞是导致感染慢性化的因素之一[23]。Waggoner 等[6]在对 LCMV 动物模型（C57BL/6 小鼠）的研究中发现，NK 细胞在小鼠感染不同滴度的病毒时具有不同的作用，在小鼠感染病毒滴度较高时，NK 细胞通过耗竭病毒特异性 T 细胞而减轻免疫炎症反应，避免机体死亡，删除 NK 细胞后病毒特异性 T 细胞数量得到恢复，耗竭减少，但因明显的炎症反应而导致死亡率增加，可见 NK 细胞在高病毒滴度时具有保护机体的作用；在中等病毒载量时，NK 细胞删除既可避免严重的病理反应又能及时清除 LCMV，相反 NK 细胞的存在会导致严重的炎症反应，而且死亡率较高。NK 细胞这种耗竭病毒特异性 T 细胞的作用是通过清除 CD4+T 细胞、间接抑制 CD8+T 细胞的免疫反应来实现的。
在肝炎病毒感染相关疾病中，NK 细胞对病毒的清除和感染的慢性化同样具有重要的调节作用[24-25]。NK 细胞表面有多种调节性受体，包括活化性受体及抑制性受体，这些受体在丙型肝炎病毒持续感染患者 NK 细胞表面的表达明显多于感染得到控制的患者[26]。NK 细胞表面的抑制性受体——重组人杀伤细胞免疫球蛋白样受体 2DL3（recombinant human killer cell immunoglobulin-like receptor，2 domains long cytoplasmic tail 3，KIR2DL3）和它的配体人类白细胞抗原-C1（human leukocyte antigen-c1，HLA-C1）均与丙型肝炎病毒的清除相关，然而活化性受体——杀伤细胞免疫球蛋白样受体 2DS3（killer cell immunoglobulin-like receptor，two domains，short cytoplas mic tail 3，KIR2DS3）及其配体与转氨酶的升高及丙型肝炎病毒感染的慢性化相关[26]。NK 细胞表面受体及相应 T 细胞表面配体的表达上调对丙型病毒性肝炎患者病毒的控制具有直接影响[27]。另外对接受干扰素治疗的丙型病毒性肝炎患者，干扰素可诱导 NK 细胞的活化，同时 CD4+T 细胞分泌的 IFN-γ 减少[24, 27]。笔者的前期研究[28]表明，在乙型肝炎病毒感染的患者中，提取外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC），删除 NK 细胞后，病毒特异性 CD8+IFN-γ+T 细胞的比例可得到恢复。在利用 C57BL/6 小鼠构建的乙型病毒性肝炎动物模型中，使用 Anti-NK1.1 单克隆抗体阻断 NK 细胞的活性后，乙型肝炎病毒的 DNA 载量和 HBsAg 水平均出现不同程度地下降，而血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平并没有出现明显波动[28]。
另外 NK 细胞在促进免疫抑制耐受和预防自身免疫性疾病上也具有一定作用。在器官移植中，删除 NK 细胞或阻断 NK 细胞的细胞毒效应可阻断免疫耐受甚至使免疫排异增强[29-32]。在自身免疫性疾病中，NK 细胞删除或数量减少与自身免疫性疾病导致免疫反应的时间几乎同步，删除 NK 细胞可增强小鼠的自身免疫反应，而小鼠 NK 细胞数量增加可延迟免疫反应[33]。和慢性病毒感染一样，NK 细胞可抑制 T 细胞介导的自身免疫反应，因此 NK 细胞在自身免疫性疾病和器官移植中同样具有调节 T 细胞免疫反应的作用[34-35]。
综上可见，不管是对小鼠还是对人的研究均表明，NK 细胞具有限制 T 细胞免疫反应的作用。这些研究为我们提供了不同的角度，以便进一步认识 NK 细胞对 T 细胞的调控机制。
2 NK 细胞调控 T 细胞的作用机制
2.1 NK 细胞影响抗原递呈
NK 细胞可直接杀伤或裂解抗原递呈靶细胞（如 DCs）而减少抗原递呈，进而抑制 CD4+T 和 CD8+T 细胞的活性[8, 25]。在感染 LCMV 的 C57BL/6 小鼠模型中，删除 NK 细胞可明显增强抗原递呈，由此可见 NK 细胞是通过调控抗原递呈细胞从而实现对 T 细胞的调控，这是它调控免疫反应的一个重要作用途径[8]。
2.2 NK 细胞通过分泌细胞因子调控 T 细胞
NK 细胞特别是高表达 CD56+ 而低表达 CD16+ 的 NK 细胞，可以分泌多种细胞因子，通过这些细胞因子进而影响 T 细胞的免疫应答[8, 36]。NK 细胞分泌的 IFN-γ 可限制 T 细胞的增殖和抑制 CD4+T 细胞的分化[36-38]。NK 细胞也可分泌免疫抑制性细胞因子白介素-10（IL-10），其可抑制抗原特异性 T 细胞的增殖及其细胞因子白介素-13（IL-13）和 IFN-γ 的分泌，进而导致 T 细胞的耗竭及外周免疫耐受[39-40]。这些由 NK 细胞分泌的细胞因子是如何调节 T 细胞免疫反应的，其具体作用途径及机制仍需要进一步的研究探索。
2.3 NK 细胞直接裂解 T 细胞而改变免疫反应
有研究[9, 20, 25, 41-42]表明，NK 细胞通过裂解活化的 T 细胞而直接发挥调控 T 细胞的作用。在 LCMV 感染过程中，选择性地删除 NK 细胞可以恢复活化 CD8+T 的数量，进而促进病毒的清除，并且 CD8+T 细胞可进一步分化为记忆 T 细胞[41]。阻断 NK 细胞表达的抑制性或凋亡性受体如 NK 细胞活化性受体凝集素样同型二聚体（NKG2D）、NK 细胞 p46 受体（NKp46）、淋巴细胞功能相关抗原（lymphocyte function-associated antigen，LFA）、2B4（CD244）和 FAS（CD95）与 CD4+ 或 CD8+T 细胞结合，可诱导强劲的病毒特异性 T 细胞的免疫反应[8, 25, 36]。穿孔素/颗粒酶途径是 NK 细胞另一个重要的杀伤靶细胞的途径[43]，NK 细胞可通过穿孔素直接清除 CD4+T 细胞，致使 CD8+T 细胞因缺乏 CD4+T 细胞的辅助而不能发挥抗病毒作用，使其处于无能状态[6]。在穿孔素缺失的动物模型中，未发现 NK 细胞直接杀伤或清除 CD4+ 或 CD8+T 细胞的现象，而且病毒特异性 T 细胞能分泌更多的 IFN-γ[6, 23]。
综上可见 NK 细胞对 T 细胞的调节涉及到不同的作用机制，但是 NK 细胞是同时利用多种机制对 T 细胞进行调节，还是不同的 NK 细胞亚型通过不同的策略进行调节，目前尚不清楚，需要进一步探索。
3 小结和展望
在传统的认识中 NK 细胞是构成固有免疫系统的重要组成部分，但随着研究的深入，NK 细胞在适应性免疫中的作用不断地被展现。目前虽然有大量的文献[9, 20, 25, 34-35, 41-42, 44]报道，NK 细胞在病毒感染性疾病、移植免疫及自身免疫性疾病中通过多种不同的途径调控 CD4+ 或 CD8+T 细胞的免疫反应，其作用也不断地得到完善，但是目前还有很多问题无法解释，特别是在乙型肝炎病毒感染早期、感染慢性化及药物治疗的过程中 NK 细胞扮演什么样的角色，以及其直接抗病毒作用与通过调节 T 细胞影响机体免疫系统对病毒的免疫应答之间如何转换尚不明确。乙型肝炎病毒感染之所以慢性化，可能与病毒特异性 T 细胞的耗竭有关，本课题组前期研究[28]表明，删除慢性乙型肝炎患者 PBMC 中的 NK 细胞后，再使用乙型肝炎病毒的特异性抗原刺激，则可恢复病毒特异性 CD8+IFN-γ+T 细胞的比例；另外在动物（C57BL/6 小鼠）模型中删除 NK 细胞后，小鼠的乙型肝炎病毒 DNA 载量和 HBsAg 水平均明显下降。可见在慢性乙型病毒性肝炎患者中，NK 细胞在一定情况下具有抑制病毒特异性 T 细胞的抗病毒作用。所以伴随 NK 细胞免疫调节机制研究的不断更新和完善，可能为感染性疾病的免疫治疗带来新的希望。在慢性乙型病毒性肝炎的治疗药物开发中，通过阻断 NK 细胞表面受体而抑制 NK 细胞活性或删除 NK 细胞，来恢复 T 细胞的抗病毒作用，这一途径为乙型病毒性肝炎的免疫治疗开辟了新的思路。目前治疗慢性乙型病毒性肝炎的传统药物是干扰素、核苷类似物等，它们对乙型肝炎病毒具有一定的控制作用，但是不能将病毒完全从机体中清除。通过直接删除 NK 细胞或阻断 NK 细胞的活化过程，达到恢复病毒特异性 T 细胞的抗病毒作用，可用于抗病毒的治疗，其与传统的药物完全不同，两者间可能存在互补性。进一步探讨 NK 细胞的具体作用机制及具体的作用靶点，可为慢性感染性疾病、自身免疫性疾病及器官移植相关排异反应的治疗提供新的策略。