引用本文： 李强, 柴琛. 5-氟尿嘧啶缓释剂间质化疗在结直肠癌根治术中的应用效果和安全性观察. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(8): 940-943. doi: 10.7507/1007-9424.20160246 复制
结直肠癌为临床高发恶性肿瘤，已成为我国发病率第3位的恶性肿瘤[1]，发现时多为中晚期病变。虽然目前国内对结直肠癌的诊断和治疗水平有了大幅度提高，但5年生存率改善情况并不可观[1-2]。根治术仍为结直肠癌主要的治疗手段，同时配合术后化疗，但是对于术后复发率和肝转移率的控制度仍有限，究其原因主要可能是术中脱落的癌细胞种植，或者术中无法彻底清除的微小转移灶残留。若采用术后全身化疗，则存在局部药物浓度低等缺点，并不能有效地降低术后复发率和肝转移率。随着临床治疗技术的不断提高，腹腔间质化疗逐渐应用于肿瘤手术治疗过程中，将5-氟尿嘧啶缓释剂植入腹腔病灶处，可增加局部药物浓度，能提高对残留组织及脱落癌细胞的杀伤作用[2]，虽然国内已有该种方法的临床相关研究[3]，但存在样本量较少或随访时间较短等不足。为了进一步了解5-氟尿嘧啶缓释剂间质化疗的治疗效果，本研究将该方法用于结直肠癌根治术中，且增加了样本量并延长随访时间至2年，旨在研究该方法的安全性和远期有效性，现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 纳入标准和排除标准
1.1.1 纳入标准
①符合结直肠癌诊断标准，并具有行结直肠癌根治术指征[3]；②年龄20～70岁，男女不限；心、肝、肾器官功能正常，KPS评分（卡式评分） > 65分，病理分期为Dukes B、C期；③术前未行放化疗，可耐受手术和术后化疗；④取得患者书面知情同意。
1.1.2 排除标准
①预期生存时间不足6个月者；②行二次手术者或伴有远处转移者；③伴有胃肠道穿孔或梗阻者，凝血功能障碍者，伴有感染者，药物过敏者，糖尿病患者；④既往精神性疾病史或认知障碍患者。
1.2 一般资料
将2011年10月至2013年12月期间入我科行结直肠癌根治术患者160例作为研究对象。以不完全随机方法分为对照组和观察组，观察组78例，对照组82例。入选本研究的患者均经患者本人及家属知情同意，且该过程均符合伦理委员会基本要求。2组间具体资料见表 1。从表 1可见，2组患者的年龄、性别构成等一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。
表1
2组患者一般资料比较
1.3 方法
2组患者均行全直肠系膜结直肠癌根治术，重建吻合口，术后并用温生理盐水500 mL冲洗腹腔及盆腔，确定完全止血，抽吸干净。
对照组根据患者情况决定是否留置引流管，之后直接关腹。观察组患者等分多点（吻合口周围、病灶及可疑肿瘤病灶附近、肠系膜血管根部）植入5-氟尿嘧啶缓释剂600 mg，每点植入药量 < 150 mg，植入点距离吻合口3 cm左右，两点间也同样间隔3 cm左右，以免影响吻合口愈合。无法植入的部位，均匀地将5-氟尿嘧啶缓释剂药粒撒于术野表面，药物植入后用蛋白凝胶固定，随后关腹。
术后处理：术后患者均行FOLFOX4辅助化疗（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），第1 d以奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注2 h，第1～5 d以亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注2 h、氟尿嘧啶400 mg/m2静脉滴注2 h。每个周期28 d，化疗6个周期。
1.4 疗效评定
1.4.1 安全性观察
记录患者术后及出院前是否出现切口感染、腹（盆）腔炎症、吻合口漏、骨髓抑制、肝肾功能异常等相关并发症及药物毒副作用。
1.4.2 效果观察
对患者随访2年，随访期间死亡者则为研究终点，记录患者局部复发和远处转移情况，记录24个月时的生存情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0进行统计分析。计量资料服从正态分布，以均数±标准差（
2 结果
2.1 2组的安全性比较
至出院前，观察组和对照组患者在腹腔相关并发症及药物毒副作用方面的发生率比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
表2
2组患者并发症及药物毒副作用比较〔例（%）〕
2.2 2组的有效性比较
观察组患者术后12个月及24个月的局部复发率分别明显低于对照组（χ2=8.934，P=0.023；χ2=14.834，P=0.004），肝转移率也明显低于对照组（χ2=12.034，P=0.016），术后24个月时的生存率明显高于对照组（χ2=11.465，P=0.010），见表 3。
表3
2组患者随访情况比较〔例（%）〕
3 讨论
结直肠癌发病率和死亡率均位于前列，成为威胁人们身体健康的主要“元凶”之一。术后复发和远处转移成为结直肠癌患者再次手术的原因，并且降低患者生存率[4]。为进一步降低脱落癌细胞转移的可能性，提升对脱落癌细胞和残留组织的杀伤和清除作用，临床逐渐引进腹腔内间质化疗方法。该方法为选择性区域化疗方法，以靶点用药的理念，通过将化疗药物制作成缓释剂，并在手术过程中植于肿瘤病灶周围，保持局部高药物浓度，以提高药物治疗效果。有学者[5]认为，手术应激作用可使机体免疫机制受到抑制，肿瘤细胞增殖速度迅速提高，同时肿瘤细胞对化疗药物的敏感性增强，间质化疗方法可有效抑制术后肿瘤细胞生长，降低术后复发率。
5-氟尿嘧啶缓释剂的化疗功效同5-氟尿嘧啶，可抑制嘧啶核苷酸限速酶-胸苷酸合成酶的活性，影响脱氧胸苷酸生物合成，从而抑制肿瘤细胞增殖[6-9]。临床上，5-氟尿嘧啶缓释剂主要应用于胃癌的间质化疗[10]。对于在结直肠癌中应用该方法的效果研究虽然也有报道[11-13]，但缺乏长时间的随访研究。
缓释剂的制作以医用高分子聚合物作为药物骨架，采用植入方法可有效避免全身用药后的有效时间短、副作用大等弊端。植入缓释剂后，药物逐层倍体液溶解，向外逐渐扩散，可长时间维持局部较高的药物浓度。有数据[14-16]显示，植入后的局部药物浓度是静脉全身用药浓度的10倍以上。多点植入会使多点组织的局部药物浓度提高，维持时间延长，可有效杀灭全身血液、淋巴系统中残存的肿瘤细胞；另外，植入的药物可经门静脉吸收到达肝脏，对存在于肝脏的癌细胞也起到一定的杀灭作用，从而降低肝转移发生几率[17-19]。
本研究结果显示，观察组和对照组在术后腹腔相关并发症及药物毒副作用发生率方面比较差异无统计学意义（P > 0.05），结果提示该方法的安全性较高，可能与该方法降低机体药物负荷、毒性作用范围小等因素有关；对患者进行2年随访，观察组患者术后12个月和24个月的复发率以及肝转移率均明显低于对照组（P < 0.05），24个月时的生存率明显高于对照组（P < 0.05），结果提示该方法的临床有效性。有学者[20-22]的研究结果显示，5-氟尿嘧啶缓释剂间质化疗方法对外周血T细胞亚群和自然杀伤细胞计数无明显影响，结果提示该方法也不会降低患者免疫功能，具有较高安全性，与本研究结果相似。有动物实验研究[23-24]显示，5-氟尿嘧啶缓释剂通过调节半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3及生存素基因蛋白表达水平发挥结直肠癌细胞的抑制作用，但缺乏临床机制研究。因此，对于5-氟尿嘧啶缓释剂间质化疗临床作用机制仍需进行深入研究，以掌握5-氟尿嘧啶缓释剂的作用靶点。
综上所述，5-氟尿嘧啶缓释剂间质化疗安全性较高，可有效降低结直肠癌根治术后复发率和肝转移率，延长患者生存时间。
结直肠癌为临床高发恶性肿瘤，已成为我国发病率第3位的恶性肿瘤[1]，发现时多为中晚期病变。虽然目前国内对结直肠癌的诊断和治疗水平有了大幅度提高，但5年生存率改善情况并不可观[1-2]。根治术仍为结直肠癌主要的治疗手段，同时配合术后化疗，但是对于术后复发率和肝转移率的控制度仍有限，究其原因主要可能是术中脱落的癌细胞种植，或者术中无法彻底清除的微小转移灶残留。若采用术后全身化疗，则存在局部药物浓度低等缺点，并不能有效地降低术后复发率和肝转移率。随着临床治疗技术的不断提高，腹腔间质化疗逐渐应用于肿瘤手术治疗过程中，将5-氟尿嘧啶缓释剂植入腹腔病灶处，可增加局部药物浓度，能提高对残留组织及脱落癌细胞的杀伤作用[2]，虽然国内已有该种方法的临床相关研究[3]，但存在样本量较少或随访时间较短等不足。为了进一步了解5-氟尿嘧啶缓释剂间质化疗的治疗效果，本研究将该方法用于结直肠癌根治术中，且增加了样本量并延长随访时间至2年，旨在研究该方法的安全性和远期有效性，现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 纳入标准和排除标准
1.1.1 纳入标准
①符合结直肠癌诊断标准，并具有行结直肠癌根治术指征[3]；②年龄20～70岁，男女不限；心、肝、肾器官功能正常，KPS评分（卡式评分） > 65分，病理分期为Dukes B、C期；③术前未行放化疗，可耐受手术和术后化疗；④取得患者书面知情同意。
1.1.2 排除标准
①预期生存时间不足6个月者；②行二次手术者或伴有远处转移者；③伴有胃肠道穿孔或梗阻者，凝血功能障碍者，伴有感染者，药物过敏者，糖尿病患者；④既往精神性疾病史或认知障碍患者。
1.2 一般资料
将2011年10月至2013年12月期间入我科行结直肠癌根治术患者160例作为研究对象。以不完全随机方法分为对照组和观察组，观察组78例，对照组82例。入选本研究的患者均经患者本人及家属知情同意，且该过程均符合伦理委员会基本要求。2组间具体资料见表 1。从表 1可见，2组患者的年龄、性别构成等一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。
表1
2组患者一般资料比较
1.3 方法
2组患者均行全直肠系膜结直肠癌根治术，重建吻合口，术后并用温生理盐水500 mL冲洗腹腔及盆腔，确定完全止血，抽吸干净。
对照组根据患者情况决定是否留置引流管，之后直接关腹。观察组患者等分多点（吻合口周围、病灶及可疑肿瘤病灶附近、肠系膜血管根部）植入5-氟尿嘧啶缓释剂600 mg，每点植入药量 < 150 mg，植入点距离吻合口3 cm左右，两点间也同样间隔3 cm左右，以免影响吻合口愈合。无法植入的部位，均匀地将5-氟尿嘧啶缓释剂药粒撒于术野表面，药物植入后用蛋白凝胶固定，随后关腹。
术后处理：术后患者均行FOLFOX4辅助化疗（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），第1 d以奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注2 h，第1～5 d以亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注2 h、氟尿嘧啶400 mg/m2静脉滴注2 h。每个周期28 d，化疗6个周期。
1.4 疗效评定
1.4.1 安全性观察
记录患者术后及出院前是否出现切口感染、腹（盆）腔炎症、吻合口漏、骨髓抑制、肝肾功能异常等相关并发症及药物毒副作用。
1.4.2 效果观察
对患者随访2年，随访期间死亡者则为研究终点，记录患者局部复发和远处转移情况，记录24个月时的生存情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0进行统计分析。计量资料服从正态分布，以均数±标准差（
2 结果
2.1 2组的安全性比较
至出院前，观察组和对照组患者在腹腔相关并发症及药物毒副作用方面的发生率比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
表2
2组患者并发症及药物毒副作用比较〔例（%）〕
2.2 2组的有效性比较
观察组患者术后12个月及24个月的局部复发率分别明显低于对照组（χ2=8.934，P=0.023；χ2=14.834，P=0.004），肝转移率也明显低于对照组（χ2=12.034，P=0.016），术后24个月时的生存率明显高于对照组（χ2=11.465，P=0.010），见表 3。
表3
2组患者随访情况比较〔例（%）〕
3 讨论
结直肠癌发病率和死亡率均位于前列，成为威胁人们身体健康的主要“元凶”之一。术后复发和远处转移成为结直肠癌患者再次手术的原因，并且降低患者生存率[4]。为进一步降低脱落癌细胞转移的可能性，提升对脱落癌细胞和残留组织的杀伤和清除作用，临床逐渐引进腹腔内间质化疗方法。该方法为选择性区域化疗方法，以靶点用药的理念，通过将化疗药物制作成缓释剂，并在手术过程中植于肿瘤病灶周围，保持局部高药物浓度，以提高药物治疗效果。有学者[5]认为，手术应激作用可使机体免疫机制受到抑制，肿瘤细胞增殖速度迅速提高，同时肿瘤细胞对化疗药物的敏感性增强，间质化疗方法可有效抑制术后肿瘤细胞生长，降低术后复发率。
5-氟尿嘧啶缓释剂的化疗功效同5-氟尿嘧啶，可抑制嘧啶核苷酸限速酶-胸苷酸合成酶的活性，影响脱氧胸苷酸生物合成，从而抑制肿瘤细胞增殖[6-9]。临床上，5-氟尿嘧啶缓释剂主要应用于胃癌的间质化疗[10]。对于在结直肠癌中应用该方法的效果研究虽然也有报道[11-13]，但缺乏长时间的随访研究。
缓释剂的制作以医用高分子聚合物作为药物骨架，采用植入方法可有效避免全身用药后的有效时间短、副作用大等弊端。植入缓释剂后，药物逐层倍体液溶解，向外逐渐扩散，可长时间维持局部较高的药物浓度。有数据[14-16]显示，植入后的局部药物浓度是静脉全身用药浓度的10倍以上。多点植入会使多点组织的局部药物浓度提高，维持时间延长，可有效杀灭全身血液、淋巴系统中残存的肿瘤细胞；另外，植入的药物可经门静脉吸收到达肝脏，对存在于肝脏的癌细胞也起到一定的杀灭作用，从而降低肝转移发生几率[17-19]。
本研究结果显示，观察组和对照组在术后腹腔相关并发症及药物毒副作用发生率方面比较差异无统计学意义（P > 0.05），结果提示该方法的安全性较高，可能与该方法降低机体药物负荷、毒性作用范围小等因素有关；对患者进行2年随访，观察组患者术后12个月和24个月的复发率以及肝转移率均明显低于对照组（P < 0.05），24个月时的生存率明显高于对照组（P < 0.05），结果提示该方法的临床有效性。有学者[20-22]的研究结果显示，5-氟尿嘧啶缓释剂间质化疗方法对外周血T细胞亚群和自然杀伤细胞计数无明显影响，结果提示该方法也不会降低患者免疫功能，具有较高安全性，与本研究结果相似。有动物实验研究[23-24]显示，5-氟尿嘧啶缓释剂通过调节半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3及生存素基因蛋白表达水平发挥结直肠癌细胞的抑制作用，但缺乏临床机制研究。因此，对于5-氟尿嘧啶缓释剂间质化疗临床作用机制仍需进行深入研究，以掌握5-氟尿嘧啶缓释剂的作用靶点。
综上所述，5-氟尿嘧啶缓释剂间质化疗安全性较高，可有效降低结直肠癌根治术后复发率和肝转移率，延长患者生存时间。
