引用本文： 周维贇, 曾宇, 欧阳火牛, 张文川, 王智超, 吴祎炜. 多模态术中神经电生理监测技术在Ⅰ型神经纤维瘤病相关周围神经肿瘤手术中的应用. 中国修复重建外科杂志, 2024, 38(10): 1202-1207. doi: 10.7507/1002-1892.202406065 复制
Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是NF1基因突变（17q11.2）引起的常染色体显性遗传病，NF1患者终身都面临着发生周围神经良、恶性肿瘤的风险。20%～50% NF1患者在幼年期就出现有明显临床症状的周围神经肿瘤，在儿童期及青春期肿瘤生长速度最快，瘤体广泛生长并侵袭周围组织，可导致严重外观及功能障碍。随着年龄增长，瘤体转化为恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）的风险也将增加，严重危害患者健康和生命[1-2]。许多研究表明采用以司美替尼为代表的一系列丝裂原活化蛋白激酶1/2抑制剂靶向药物治疗NF1能取得良好结果[3-4]，但迄今为止手术仍是治疗NF1相关周围神经肿瘤最直接、最有效的手段[5-6]。
由于NF1相关周围神经肿瘤起源于神经胶质细胞，肿瘤常毗邻神经、血管等重要结构，加之神经纤维瘤本身出血风险高，导致手术过程中极易发生神经、血管损伤，造成严重并发症。据统计，高达50%患者因评估可能发生严重并发症而无法选择手术治疗[7-8]。多模态术中神经电生理监测是一项实时监测神经功能、提高手术安全性的辅助技术，已成熟用于传统神经外科手术[9]，自2019年1月我们将其用于辅助NF1患者相关周围神经肿瘤切除。现回顾患者临床资料，分析该技术辅助此类肿瘤切除的有效性，总结临床经验，以期为临床应用提供参考。报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
患者纳入标准：① 符合NF1诊断标准；② 影像学检查确认手术目标肿瘤为周围神经肿瘤；③ 接受多模态术中神经电生理监测下周围神经肿瘤切除手术。排除皮肤型神经纤维瘤患者。2019年1月—2023年12月，共94例患者符合选择标准纳入研究。
本组男49例，女45例；年龄5～78岁，平均33.7岁。肿瘤形态学分型：结节型71例，弥漫型13例，混合型10例。手术目标肿瘤分布区域：颅面部47例，颈部11例，躯干12例，四肢24例。根据术前MRI测量手术目标肿瘤体积为1.5～2 575.2 mL，平均118.5 mL。术前44例无明显神经系统相关症状；50例存在神经系统相关症状，包括视力障碍15例、听力障碍5例、躯体运动障碍（眼球活动障碍、面瘫、呛咳、声嘶、肢体无力）16例、躯体感觉障碍（疼痛、麻木、两点辨别觉减退）31例，其中7例同时存在1项以上神经系统相关症状。
1.2 手术方法
1.2.1 手术方案及麻醉方法
本组均采用全身麻醉，诱导插管完成后给予肌松药拮抗剂快速拮抗肌松作用，以丙泊酚与瑞芬太尼组合维持静脉麻醉，吸入性麻醉剂浓度不超过0.5 MAC，手术完成前不再追加肌松药。手术方案均由多学科诊疗团队（整复外科、神经外科、眼科等）讨论制定，根据肿瘤大小、部位以及侵及范围选择适当手术入路，并确认参与手术的科室。手术基本原则：在保护神经、血管及重要毗邻结构功能前提下，尽可能广泛切除肿瘤。术中肿瘤显露及切除均在手术显微镜或头戴式显微镜下完成。肿瘤切除后创面直接缝合91例，反取皮回植修复3例。
1.2.2 多模态术中神经电生理监测方法
根据目标肿瘤侵犯区域的相关神经及毗邻重要结构，选择相应神经电生理监测方案。采用的监测技术包括：视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）、体感诱发电位（somatosensory evoked potential，SEP）、运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）、肌电图（electromyogram，EMG），其中EMG包括自由描记EMG和诱发EMG（表1）。本组术中选择VEP监测17例、SEP 44例、MEP 88例、EMG 94例。
表1
术中神经电生理监测方案的选择
Table1.
Choices for IONM
① 肿瘤分布于颅面部的47例患者中，17例肿瘤与眼眶、眼球关系密切均行VEP监测，其中1例肿瘤位于眶内加用EMG监测，其余16例肿瘤位于眶周，为监测面神经功能加用EMG及MEP监测。30例肿瘤分布于面颊区域，为监测面神经及三叉神经功能，采用EMG及MEP监测。
② 肿瘤分布于颈部的11例患者中，6例肿瘤与颈动脉关系密切行SEP监测，其中2例肿瘤深达颅底，为监测三叉神经功能加用EMG及MEP监测；2例肿瘤与臂丛关系密切，加用EMG及MEP监测；2例肿瘤与迷走神经关系密切，加用EMG监测。2例肿瘤单纯与臂丛关系密切，行EMG、MEP及SEP监测。3例肿瘤与副神经关系密切，采用EMG监测。
③ 肿瘤分布于躯干的12例患者均为椎管内外沟通性肿瘤，为监测脊髓传导功能，均行EMG、MEP及SEP监测。
④ 肿瘤分布于四肢的24例患者，分别与正中神经（4例）、桡神经（5例）、尺神经（4例）、股神经（3例）、坐骨神经（3例）、胫神经（5例）关系密切，为监测相应神经功能，均行EMG、MEP及SEP监测。
⑤ 本组5例听力障碍患者，考虑为传导性耳聋而非神经性耳聋，且手术区域不涉及听神经，故术中不采用脑干听觉诱发电位监测。
2 结果
本组94例患者均顺利完成手术；除1例患者接受姑息性切除（<肿瘤体积50%）外，其余93例均按术前计划行全/近全切除目标肿瘤（>90%）。术后病理检查示神经纤维瘤80例，MPNST 14例。术后发生术区血肿2例、切口感染3例，均经清创处理后愈合；无其他严重并发症发生。患者均获随访，随访时间3～61个月，中位时间15个月。随访期间均未发现明显神经症状改变或肿瘤复发（局部肿瘤体积达初次术前10%以上）。术中39例SEP、65例MEP、80例EMG一过性监测变化，经术者减轻对神经骚扰后，监测波形恢复至基线水平，术后患者未出现相应神经的运动功能障碍；5例MEP、6例EMG监测加重且未恢复。术后神经功能相关症状评估详见表2，总体治疗效果满意。
表2
术后神经系统相关症状评价
Table2.
Postoperative neurological symptoms
① 15例术前存在视力障碍者，术中VEP监测发现P100潜伏期延长及波幅降低。其中1例眶内神经纤维瘤患者，术中切除肿瘤后VEP P100波幅即改善，术后及随访时查体确认患侧眼视力改善，考虑是因手术解除了眶内肿瘤对视神经的压迫；其余14例术中未观察到VEP变化，术后视力状况也与术前持平。另2例术前视力正常者，术中监测VEP无变化，术后视力状况正常。
② 16例术前存在躯体运动障碍患者中，术中6例SEP改善，均为椎管内外沟通性肿瘤患者，术中切除肿瘤后即刻观察到SEP改善，其中4例同时观察到MEP和EMG改善，考虑改善原因为椎管内肿瘤切除后脊髓压迫得到缓解；其中3例SEP、MEP、EMG均改善患者术后明确观察到肢体肌力改善>1级，其余3例患者肌力情况与术前持平。术中5例MEP及EMG恶化（2例术前存在面瘫、3例术前无面瘫），均为面神经相关肿瘤，MEP及EMG监测发现肿瘤中包含面神经纤维，切除肿瘤后相应面神经分支的电生理监测提示神经损伤加重，术后患者均出现相应面神经分支区域的面瘫加重，但因术前面部肿瘤影响外观，肿瘤切除后面部外观改善，患者均自觉面瘫不影响生活。1例面颊部神经纤维瘤患者，术中MEP及EMG监测发现部分肿瘤中包含面神经纤维（图1），与患者家属沟通后不接受术后面瘫，遂变更手术方案为姑息性切除其余“安全”部分肿瘤，术后患者无面瘫表现。1例颈部迷走神经来源的MPNST患者，术中分离肿瘤过程中EMG监测示神经受到严重激惹，但考虑恶性肿瘤无法分块切除，因而在完整切除肿瘤过程中监测示发生神经损伤且始终未恢复；术后患者即出现声音嘶哑、发声低弱及进食呛咳，喉镜检查可见患侧声带固定。经神经康复及发音训练后，发音障碍明显改善，但饮水时仍有呛咳，患者自觉对生活有影响。其余术前存在运动障碍患者，术后神经症状与术前一致。
图1
患者，男，18岁，左侧面颊部神经纤维瘤
a. 术前MRI示左侧面颊部混合型丛状神经纤维瘤侵入肌层；b、c. 术中EMG及MEP监测示部分肿瘤中包含面神经纤维（黄色虚线内区域），探针刺激瘤体可诱发出口轮匝肌及颏肌的诱发EMG波形
Figure1. An 18-year-old male patient with left facial neurofibromaa. Preoperative MRI showed that the left facial mixed plexiform neurofibroma invaded the muscular layer; b, c. Intraoperative probe stimulation of certain part of the tumor could induce triggered electromyogram waveforms of the orbicularis muscle and chin muscle (yellow dashed line circled), revealing the presence of facial nerve fibers within the tumor
③ 31例术前存在躯体感觉障碍者中，14例以疼痛为术前表现者术后均改善，其中2例手术切除肿瘤后疼痛即缓解，12例术后疼痛缓解但出现手术相关区域局部皮肤轻触觉减退及两点辨别觉减弱，该12例患者均表示术后神经症状程度低于术前疼痛症状。17例以皮肤感觉麻木为术前表现者，术后麻木范围及程度与术前类似。术后新增13例躯体感觉障碍患者，均表现为皮肤轻触觉及两点辨别觉减弱。因感觉障碍范围大多局限，且并不累及手掌、脚掌等有精细触觉需求的区域，患者自觉对生活无明显影响。
④ 5例听力障碍患者术中未行神经电生理监测，经切除肿瘤解除压迫并将垂耳复位锚固，外耳道恢复通畅，听力障碍获得改善。
3 讨论
NF1相关的周围神经肿瘤主要包括良性神经纤维瘤以及MPNST。周围神经肿瘤可以累及全身各处神经，由于生长部位和受累神经不同，临床表现也多种多样，导致患者就诊科室相当广泛，包括整复外科、神经外科、皮肤科、骨科、眼科等。由于周围神经肿瘤发病率较低，医生对该类肿瘤以及NF1的诊疗经验也不相同，导致患者的诊治、管理和预后差异性很大[10]。NF1相关周围神经肿瘤手术策略通常是尽可能广泛地切除肿瘤，达到改善局部外观、根治局部肿瘤、降低肿瘤复发率等目的。但广泛切除肿瘤必将增加手术出血、局部神经和毗邻组织损伤的风险，导致为了规避手术风险，部分患者放弃有效手术治疗。
为了提高手术安全性，我们采用了多模态术中神经电生理监测技术。目前，该技术已经在神经、脊柱及耳鼻咽喉头颈外科等领域广泛应用。其能全面监测患者在全身麻醉状态下的神经系统功能，通过电生理信号变化评估手术操作对相关神经功能的影响并及时调整操作，在监测神经功能、避免神经损伤、保障手术安全方面的作用已经得到充分肯定[11-12]。在NF1相关周围神经肿瘤的手术中，这一技术的上述作用同样具有十分重要的价值[10, 13]。
① 识别目标神经：周围神经肿瘤载瘤神经的判断通常依靠术者经验和参考毗邻解剖结构。但NF1患者肿瘤负荷一般都较大，肿瘤生长范围广，可能与多根神经关系密切，加之术中显露有限，术者很难通过常规手段判断载瘤神经。术中诱发EMG技术是以微小电流刺激载瘤神经，根据靶肌肉接受的电信号来协助确认载瘤神经。神经纤维瘤通常表现为载瘤神经干整体增粗，很难从瘤内清晰解剖出贯穿其中的神经纤维。经监测如果术中确认载瘤神经不具有重要功能，可以直接离断神经对肿瘤进行整体切除；如载瘤神经功能重要，只能通过“削薄”肿瘤，甚至不再切除该处肿瘤，以减少术后严重神经功能障碍的发生。
② 鉴别难以明确的组织：常见的神经鞘瘤其瘤体与载瘤神经大多存在解剖界限，载瘤神经纤维常呈“网兜”状包绕肿瘤。但如瘤体较大、载瘤神经纤维被牵拉菲薄或者瘤体较小、载瘤神经分布密集时，术者通过肉眼辨别神经纤维及其间隙十分困难。通过诱发EMG刺激探针的重复探测，可以在组织表面如“探雷”一般识别出神经纤维的分布情况，帮助术者选择从无神经纤维走行的区域切开并切除肿瘤。
③ 实时反映神经功能：自由描记EMG出现任何形式的肌电反应都提示神经受到一定程度激惹或者损伤。单个爆发的肌肉收缩反应通常与直接神经激惹有关，而连续爆发的肌肉收缩反应通常与神经受到持续牵拉或者压迫有关，提示术者要尽快寻找原因，避免对神经产生永久性损伤。SEP是通过刺激周围神经并在大脑皮层进行记录而反映躯体感觉传导通路。由于周围神经大多是混合神经，因此感觉传入通路的功能也一定程度上反映了整体神经传导通路的完整性。一般将SEP波幅降低50%或潜伏期延长10%以上作为报警阈值。MEP是反映运动通路功能最可靠的手段，复合肌肉动作电位较基线降低50%是术中报警阈值，往往预示着神经损伤的发生。VEP能够反映从视网膜、视神经直到视觉皮层的整个视觉通路功能完整性。对于眶周、眶内周围神经肿瘤，可以通过VEP的P100潜伏期和波幅变化来预警视神经相关损伤的发生。本研究中VEP监测发现异常的患者有15例，但仅1例改善，分析原因为其余14例患者眶内及视神经周边不存在肿瘤，其视力障碍可能与蝶骨缺损脑膜脑膨出、青光眼、眼球脱出等因素相关[14]，切除肿瘤过程中并未引起VEP波动，术后视力障碍虽未改善但也无加重。
④ 反映脑灌注情况：颈部巨大周围神经肿瘤或深部肿瘤手术，颈部血管尤其是颈内动脉的管理都是重中之重，术中预防性颈内动脉临时阻断或者血管牵拉等操作，都会引起颈动脉血流改变，进而存在颅内灌注不足风险[15-16]。当大脑半球血流量降低时SEP传导时间会延长，并随着缺血时间延长，SEP电位受到抑制直至消失。因此通过SEP的变化可以反映血管操作引起的血流变化，预警潜在的颅内缺血风险。本研究中1例颈部MPNST患者，颅底卵圆孔外的1枚肿瘤严重推挤颈内动脉，手术分离肿瘤边界过程中监测发现SEP波幅进行性降低，考虑是术中为减少出血进行了控制性降压，而手术操作又进一步加重了颈内动脉受压，两者叠加导致了颅内灌注不足。术者立即改变肿瘤牵拉方向以减轻颈内动脉受压，麻醉医生升高患者血压，SEP波形逐渐恢复正常。本例患者得益于SEP监测，及时发现了隐匿的颅内缺血，避免了脑梗死等严重并发症的发生。
我们通过临床应用，发现NF1患者多模态术中神经电生理监测异常发生率相当高，同一台手术过程中可能多次出现监测异常，提示术中神经受到明显激惹，存在损伤风险。只要及时解除激惹因素，监测波形能够恢复到基线水平，术后通常不会产生神经功能障碍。但如果波形异常加重且不能恢复，术后能观察到相应的神经功能障碍。
综上述，在NF1相关周围神经肿瘤手术治疗中应用多模态术中神经电生理监测技术，能够多维度地为术者提供关键信息，协助术者辨识关键神经结构，为手术决策提供参考；实时敏感地反映神经功能，为手术过程保驾护航，使患者获得良好治疗效果。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突
伦理声明 研究方案经上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会批准（SH9H-2019-T163-5）
作者贡献声明 周维贇：论文撰写、术中神经电生理监测、资料收集及整理；曾宇：患者随访、数据收集及整理；欧阳火牛、张文川、王智超：数据收集及分析、手术操作；吴祎炜：研究设计、手术操作、论文撰写指导及修改
Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是NF1基因突变（17q11.2）引起的常染色体显性遗传病，NF1患者终身都面临着发生周围神经良、恶性肿瘤的风险。20%～50% NF1患者在幼年期就出现有明显临床症状的周围神经肿瘤，在儿童期及青春期肿瘤生长速度最快，瘤体广泛生长并侵袭周围组织，可导致严重外观及功能障碍。随着年龄增长，瘤体转化为恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）的风险也将增加，严重危害患者健康和生命[1-2]。许多研究表明采用以司美替尼为代表的一系列丝裂原活化蛋白激酶1/2抑制剂靶向药物治疗NF1能取得良好结果[3-4]，但迄今为止手术仍是治疗NF1相关周围神经肿瘤最直接、最有效的手段[5-6]。
由于NF1相关周围神经肿瘤起源于神经胶质细胞，肿瘤常毗邻神经、血管等重要结构，加之神经纤维瘤本身出血风险高，导致手术过程中极易发生神经、血管损伤，造成严重并发症。据统计，高达50%患者因评估可能发生严重并发症而无法选择手术治疗[7-8]。多模态术中神经电生理监测是一项实时监测神经功能、提高手术安全性的辅助技术，已成熟用于传统神经外科手术[9]，自2019年1月我们将其用于辅助NF1患者相关周围神经肿瘤切除。现回顾患者临床资料，分析该技术辅助此类肿瘤切除的有效性，总结临床经验，以期为临床应用提供参考。报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
患者纳入标准：① 符合NF1诊断标准；② 影像学检查确认手术目标肿瘤为周围神经肿瘤；③ 接受多模态术中神经电生理监测下周围神经肿瘤切除手术。排除皮肤型神经纤维瘤患者。2019年1月—2023年12月，共94例患者符合选择标准纳入研究。
本组男49例，女45例；年龄5～78岁，平均33.7岁。肿瘤形态学分型：结节型71例，弥漫型13例，混合型10例。手术目标肿瘤分布区域：颅面部47例，颈部11例，躯干12例，四肢24例。根据术前MRI测量手术目标肿瘤体积为1.5～2 575.2 mL，平均118.5 mL。术前44例无明显神经系统相关症状；50例存在神经系统相关症状，包括视力障碍15例、听力障碍5例、躯体运动障碍（眼球活动障碍、面瘫、呛咳、声嘶、肢体无力）16例、躯体感觉障碍（疼痛、麻木、两点辨别觉减退）31例，其中7例同时存在1项以上神经系统相关症状。
1.2 手术方法
1.2.1 手术方案及麻醉方法
本组均采用全身麻醉，诱导插管完成后给予肌松药拮抗剂快速拮抗肌松作用，以丙泊酚与瑞芬太尼组合维持静脉麻醉，吸入性麻醉剂浓度不超过0.5 MAC，手术完成前不再追加肌松药。手术方案均由多学科诊疗团队（整复外科、神经外科、眼科等）讨论制定，根据肿瘤大小、部位以及侵及范围选择适当手术入路，并确认参与手术的科室。手术基本原则：在保护神经、血管及重要毗邻结构功能前提下，尽可能广泛切除肿瘤。术中肿瘤显露及切除均在手术显微镜或头戴式显微镜下完成。肿瘤切除后创面直接缝合91例，反取皮回植修复3例。
1.2.2 多模态术中神经电生理监测方法
根据目标肿瘤侵犯区域的相关神经及毗邻重要结构，选择相应神经电生理监测方案。采用的监测技术包括：视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）、体感诱发电位（somatosensory evoked potential，SEP）、运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）、肌电图（electromyogram，EMG），其中EMG包括自由描记EMG和诱发EMG（表1）。本组术中选择VEP监测17例、SEP 44例、MEP 88例、EMG 94例。
表1
术中神经电生理监测方案的选择
Table1.
Choices for IONM
① 肿瘤分布于颅面部的47例患者中，17例肿瘤与眼眶、眼球关系密切均行VEP监测，其中1例肿瘤位于眶内加用EMG监测，其余16例肿瘤位于眶周，为监测面神经功能加用EMG及MEP监测。30例肿瘤分布于面颊区域，为监测面神经及三叉神经功能，采用EMG及MEP监测。
② 肿瘤分布于颈部的11例患者中，6例肿瘤与颈动脉关系密切行SEP监测，其中2例肿瘤深达颅底，为监测三叉神经功能加用EMG及MEP监测；2例肿瘤与臂丛关系密切，加用EMG及MEP监测；2例肿瘤与迷走神经关系密切，加用EMG监测。2例肿瘤单纯与臂丛关系密切，行EMG、MEP及SEP监测。3例肿瘤与副神经关系密切，采用EMG监测。
③ 肿瘤分布于躯干的12例患者均为椎管内外沟通性肿瘤，为监测脊髓传导功能，均行EMG、MEP及SEP监测。
④ 肿瘤分布于四肢的24例患者，分别与正中神经（4例）、桡神经（5例）、尺神经（4例）、股神经（3例）、坐骨神经（3例）、胫神经（5例）关系密切，为监测相应神经功能，均行EMG、MEP及SEP监测。
⑤ 本组5例听力障碍患者，考虑为传导性耳聋而非神经性耳聋，且手术区域不涉及听神经，故术中不采用脑干听觉诱发电位监测。
2 结果
本组94例患者均顺利完成手术；除1例患者接受姑息性切除（<肿瘤体积50%）外，其余93例均按术前计划行全/近全切除目标肿瘤（>90%）。术后病理检查示神经纤维瘤80例，MPNST 14例。术后发生术区血肿2例、切口感染3例，均经清创处理后愈合；无其他严重并发症发生。患者均获随访，随访时间3～61个月，中位时间15个月。随访期间均未发现明显神经症状改变或肿瘤复发（局部肿瘤体积达初次术前10%以上）。术中39例SEP、65例MEP、80例EMG一过性监测变化，经术者减轻对神经骚扰后，监测波形恢复至基线水平，术后患者未出现相应神经的运动功能障碍；5例MEP、6例EMG监测加重且未恢复。术后神经功能相关症状评估详见表2，总体治疗效果满意。
表2
术后神经系统相关症状评价
Table2.
Postoperative neurological symptoms
① 15例术前存在视力障碍者，术中VEP监测发现P100潜伏期延长及波幅降低。其中1例眶内神经纤维瘤患者，术中切除肿瘤后VEP P100波幅即改善，术后及随访时查体确认患侧眼视力改善，考虑是因手术解除了眶内肿瘤对视神经的压迫；其余14例术中未观察到VEP变化，术后视力状况也与术前持平。另2例术前视力正常者，术中监测VEP无变化，术后视力状况正常。
② 16例术前存在躯体运动障碍患者中，术中6例SEP改善，均为椎管内外沟通性肿瘤患者，术中切除肿瘤后即刻观察到SEP改善，其中4例同时观察到MEP和EMG改善，考虑改善原因为椎管内肿瘤切除后脊髓压迫得到缓解；其中3例SEP、MEP、EMG均改善患者术后明确观察到肢体肌力改善>1级，其余3例患者肌力情况与术前持平。术中5例MEP及EMG恶化（2例术前存在面瘫、3例术前无面瘫），均为面神经相关肿瘤，MEP及EMG监测发现肿瘤中包含面神经纤维，切除肿瘤后相应面神经分支的电生理监测提示神经损伤加重，术后患者均出现相应面神经分支区域的面瘫加重，但因术前面部肿瘤影响外观，肿瘤切除后面部外观改善，患者均自觉面瘫不影响生活。1例面颊部神经纤维瘤患者，术中MEP及EMG监测发现部分肿瘤中包含面神经纤维（图1），与患者家属沟通后不接受术后面瘫，遂变更手术方案为姑息性切除其余“安全”部分肿瘤，术后患者无面瘫表现。1例颈部迷走神经来源的MPNST患者，术中分离肿瘤过程中EMG监测示神经受到严重激惹，但考虑恶性肿瘤无法分块切除，因而在完整切除肿瘤过程中监测示发生神经损伤且始终未恢复；术后患者即出现声音嘶哑、发声低弱及进食呛咳，喉镜检查可见患侧声带固定。经神经康复及发音训练后，发音障碍明显改善，但饮水时仍有呛咳，患者自觉对生活有影响。其余术前存在运动障碍患者，术后神经症状与术前一致。
图1
患者，男，18岁，左侧面颊部神经纤维瘤
a. 术前MRI示左侧面颊部混合型丛状神经纤维瘤侵入肌层；b、c. 术中EMG及MEP监测示部分肿瘤中包含面神经纤维（黄色虚线内区域），探针刺激瘤体可诱发出口轮匝肌及颏肌的诱发EMG波形
Figure1. An 18-year-old male patient with left facial neurofibromaa. Preoperative MRI showed that the left facial mixed plexiform neurofibroma invaded the muscular layer; b, c. Intraoperative probe stimulation of certain part of the tumor could induce triggered electromyogram waveforms of the orbicularis muscle and chin muscle (yellow dashed line circled), revealing the presence of facial nerve fibers within the tumor
③ 31例术前存在躯体感觉障碍者中，14例以疼痛为术前表现者术后均改善，其中2例手术切除肿瘤后疼痛即缓解，12例术后疼痛缓解但出现手术相关区域局部皮肤轻触觉减退及两点辨别觉减弱，该12例患者均表示术后神经症状程度低于术前疼痛症状。17例以皮肤感觉麻木为术前表现者，术后麻木范围及程度与术前类似。术后新增13例躯体感觉障碍患者，均表现为皮肤轻触觉及两点辨别觉减弱。因感觉障碍范围大多局限，且并不累及手掌、脚掌等有精细触觉需求的区域，患者自觉对生活无明显影响。
④ 5例听力障碍患者术中未行神经电生理监测，经切除肿瘤解除压迫并将垂耳复位锚固，外耳道恢复通畅，听力障碍获得改善。
3 讨论
NF1相关的周围神经肿瘤主要包括良性神经纤维瘤以及MPNST。周围神经肿瘤可以累及全身各处神经，由于生长部位和受累神经不同，临床表现也多种多样，导致患者就诊科室相当广泛，包括整复外科、神经外科、皮肤科、骨科、眼科等。由于周围神经肿瘤发病率较低，医生对该类肿瘤以及NF1的诊疗经验也不相同，导致患者的诊治、管理和预后差异性很大[10]。NF1相关周围神经肿瘤手术策略通常是尽可能广泛地切除肿瘤，达到改善局部外观、根治局部肿瘤、降低肿瘤复发率等目的。但广泛切除肿瘤必将增加手术出血、局部神经和毗邻组织损伤的风险，导致为了规避手术风险，部分患者放弃有效手术治疗。
为了提高手术安全性，我们采用了多模态术中神经电生理监测技术。目前，该技术已经在神经、脊柱及耳鼻咽喉头颈外科等领域广泛应用。其能全面监测患者在全身麻醉状态下的神经系统功能，通过电生理信号变化评估手术操作对相关神经功能的影响并及时调整操作，在监测神经功能、避免神经损伤、保障手术安全方面的作用已经得到充分肯定[11-12]。在NF1相关周围神经肿瘤的手术中，这一技术的上述作用同样具有十分重要的价值[10, 13]。
① 识别目标神经：周围神经肿瘤载瘤神经的判断通常依靠术者经验和参考毗邻解剖结构。但NF1患者肿瘤负荷一般都较大，肿瘤生长范围广，可能与多根神经关系密切，加之术中显露有限，术者很难通过常规手段判断载瘤神经。术中诱发EMG技术是以微小电流刺激载瘤神经，根据靶肌肉接受的电信号来协助确认载瘤神经。神经纤维瘤通常表现为载瘤神经干整体增粗，很难从瘤内清晰解剖出贯穿其中的神经纤维。经监测如果术中确认载瘤神经不具有重要功能，可以直接离断神经对肿瘤进行整体切除；如载瘤神经功能重要，只能通过“削薄”肿瘤，甚至不再切除该处肿瘤，以减少术后严重神经功能障碍的发生。
② 鉴别难以明确的组织：常见的神经鞘瘤其瘤体与载瘤神经大多存在解剖界限，载瘤神经纤维常呈“网兜”状包绕肿瘤。但如瘤体较大、载瘤神经纤维被牵拉菲薄或者瘤体较小、载瘤神经分布密集时，术者通过肉眼辨别神经纤维及其间隙十分困难。通过诱发EMG刺激探针的重复探测，可以在组织表面如“探雷”一般识别出神经纤维的分布情况，帮助术者选择从无神经纤维走行的区域切开并切除肿瘤。
③ 实时反映神经功能：自由描记EMG出现任何形式的肌电反应都提示神经受到一定程度激惹或者损伤。单个爆发的肌肉收缩反应通常与直接神经激惹有关，而连续爆发的肌肉收缩反应通常与神经受到持续牵拉或者压迫有关，提示术者要尽快寻找原因，避免对神经产生永久性损伤。SEP是通过刺激周围神经并在大脑皮层进行记录而反映躯体感觉传导通路。由于周围神经大多是混合神经，因此感觉传入通路的功能也一定程度上反映了整体神经传导通路的完整性。一般将SEP波幅降低50%或潜伏期延长10%以上作为报警阈值。MEP是反映运动通路功能最可靠的手段，复合肌肉动作电位较基线降低50%是术中报警阈值，往往预示着神经损伤的发生。VEP能够反映从视网膜、视神经直到视觉皮层的整个视觉通路功能完整性。对于眶周、眶内周围神经肿瘤，可以通过VEP的P100潜伏期和波幅变化来预警视神经相关损伤的发生。本研究中VEP监测发现异常的患者有15例，但仅1例改善，分析原因为其余14例患者眶内及视神经周边不存在肿瘤，其视力障碍可能与蝶骨缺损脑膜脑膨出、青光眼、眼球脱出等因素相关[14]，切除肿瘤过程中并未引起VEP波动，术后视力障碍虽未改善但也无加重。
④ 反映脑灌注情况：颈部巨大周围神经肿瘤或深部肿瘤手术，颈部血管尤其是颈内动脉的管理都是重中之重，术中预防性颈内动脉临时阻断或者血管牵拉等操作，都会引起颈动脉血流改变，进而存在颅内灌注不足风险[15-16]。当大脑半球血流量降低时SEP传导时间会延长，并随着缺血时间延长，SEP电位受到抑制直至消失。因此通过SEP的变化可以反映血管操作引起的血流变化，预警潜在的颅内缺血风险。本研究中1例颈部MPNST患者，颅底卵圆孔外的1枚肿瘤严重推挤颈内动脉，手术分离肿瘤边界过程中监测发现SEP波幅进行性降低，考虑是术中为减少出血进行了控制性降压，而手术操作又进一步加重了颈内动脉受压，两者叠加导致了颅内灌注不足。术者立即改变肿瘤牵拉方向以减轻颈内动脉受压，麻醉医生升高患者血压，SEP波形逐渐恢复正常。本例患者得益于SEP监测，及时发现了隐匿的颅内缺血，避免了脑梗死等严重并发症的发生。
我们通过临床应用，发现NF1患者多模态术中神经电生理监测异常发生率相当高，同一台手术过程中可能多次出现监测异常，提示术中神经受到明显激惹，存在损伤风险。只要及时解除激惹因素，监测波形能够恢复到基线水平，术后通常不会产生神经功能障碍。但如果波形异常加重且不能恢复，术后能观察到相应的神经功能障碍。
综上述，在NF1相关周围神经肿瘤手术治疗中应用多模态术中神经电生理监测技术，能够多维度地为术者提供关键信息，协助术者辨识关键神经结构，为手术决策提供参考；实时敏感地反映神经功能，为手术过程保驾护航，使患者获得良好治疗效果。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突
伦理声明 研究方案经上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会批准（SH9H-2019-T163-5）
作者贡献声明 周维贇：论文撰写、术中神经电生理监测、资料收集及整理；曾宇：患者随访、数据收集及整理；欧阳火牛、张文川、王智超：数据收集及分析、手术操作；吴祎炜：研究设计、手术操作、论文撰写指导及修改
