Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是由于NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，其发病率约1/3 000，累及全身多器官、系统，临床症状丰富。基于此，多学科共同参与，联合遗传筛查、介入、手术、药物等多种诊疗手段的综合诊疗模式，是解决NF1患者多样化诉求、改善患者生存质量的必要手段。近年来，靶向治疗药物的出现进一步丰富了NF1患者的综合诊疗手段，临床就诊人数激增。然而，由于该病本身的罕见性及业内对其关注度长期不足，规范化、系统化、精准化的NF1综合诊疗模式仍有待进一步完善。本文对我国NF1当前综合诊疗现状进行概述，结合长期对该病的诊疗和研究经验，提出几点我国NF1综合诊疗体系的未来发展方向和建议，以期进一步推动该病高质量规范综合诊疗体系的建立与发展。
引用本文： 李青峰, 王智超, 魏澄江. 提高Ⅰ型神经纤维瘤病诊治水平的几点建议. 中国修复重建外科杂志, 2024, 38(10): 1157-1160. doi: 10.7507/1002-1892.202406062 复制
Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种由于NF1基因突变导致的常染色体显性遗传病，其发病率约1/
司美替尼作为NF1患者的全球首个靶向药物于2020年4月在美国上市，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗儿童无法手术切除的丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，PNF）[4]。2020年12月，该药物在中国开展Ⅰ期临床试验，2022年6月提交中国上市申请，于2023年5月在中国正式获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市[5]。靶向治疗药物的成功上市，引起我国众多NF1患者的关注，临床就诊人数激增，同时也为NF1患者综合治疗模式补上了重要一环。然而，相比于其他常见肿瘤，NF1作为一种罕见遗传性疾病，其综合诊疗模式起步较晚，规范化、系统化、精准化的NF1综合诊疗模式仍有待进一步完善。本文拟对我国NF1当前综合诊疗现状进行概述，结合我们对该病的诊疗经验，提出几点我国NF1综合诊疗体系的未来发展方向与建议，以期进一步推动该病高质量规范综合诊疗体系的建立与发展。
1 多学科综合诊疗是改善NF1患者生存质量的重要手段
作为一种常染色体显性遗传性疾病，NF1基因突变遍布患者全身各器官、系统，即NF1患者全身各处均有潜在“病变”可能。因此，NF1患者常产生丰富的临床症状，如牛奶咖啡斑、神经纤维瘤（PNF/皮肤型神经纤维瘤）、颅内视神经胶质瘤、脊柱侧弯、心血管疾病、内分泌异常等，故需要整形外科、皮肤科、神经外科、骨科、辅助生殖科等多学科共同参与，开展综合诊疗[6]。
基于此，2021年由全国17个中心合作，联合国内知名整形外科、肿瘤科、皮肤科、生殖医学科等多学科专家，成立了中国首个Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组，在此基础上，该多中心治疗协作组共同撰写了《Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识 (2021版)》，为多学科规范综合诊疗奠定了基础[1]。在未来，以多学科协作为基础开展综合诊疗，是改善NF1患者生存质量的重要手段，包括遗传诊断、外科手术、介入治疗、激光治疗、药物治疗以及辅助生殖技术等。
2 开展真实世界临床研究，规范NF1综合诊疗
然而，作为一种罕见病，许多学科对该疾病的认知尚不全面，缺乏针对NF1患者的规范化、系统化综合治疗模式。以最新上市的靶向治疗药物司美替尼为例，我国目前只开展了Ⅰ期临床研究，缺乏真实世界中临床疗效和药物耐受数据。而对于手术治疗，不同医师对手术指征和手术切除范围的意见也不统一。部分专家坚持“早期根治性切除”，认为应早期开展手术，防止瘤体增长导致功能障碍乃至恶变；亦有专家推荐“减瘤手术治疗”，以出现功能障碍为手术指征，反对以“无法根治”的手术加重患者负担[7-8]。究其根本，是因为我国仍缺乏基于中国人群的NF1大规模真实世界临床研究，因而进一步建立规范且合理的中国NF1患者综合诊疗模式就无从谈起。
目前，我们正探索建立一个全面、规范的NF1患者登记-诊疗-随访流程，并计划通过中国Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组在全国范围内推广。基于此数据，未来将开展基于中国人群的NF1大规模真实世界临床研究，结合循证医学证据，规范NF1患者综合诊疗策略，以数据作为支撑，指导中国NF1患者规范化综合诊疗。
3 建立NF1分子分型系统，指导精准诊疗
NF1临床症状丰富，不同患者表现差异极大，可以说是“千人千面”。同时，不同患者治疗有效性也有个体差异。以司美替尼靶向治疗为例，我们开展的临床研究显示，该药物仅对约70%患者有效，仍有约30%患者对药物不敏感，提示“一刀切”的全身治疗对部分患者获益有限，因此催生了分子分型研究[5]。
作为一种罕见性疾病，目前缺乏大样本中国NF1人群队列组学研究，同时缺乏大样本完整组学队列（如缺乏大样本蛋白组、代谢组等多组学数据）。未来应积极推进中国NF1人群多组学图谱的绘制，结合临床信息、基因组、转录组、蛋白组、代谢组、影像组和病理组等多组学技术，构建中国NF1患者多组学自然队列，全面揭示中国NF1患者分子特征，进一步定义NF1患者精准分子分型。在此分子分型基础上，进一步针对不同分型NF1患者开展精准综合治疗，实现“人群覆盖面广，治疗特异性高”的NF1患者个性化、精准化综合诊疗模式。
4 引入人工智能，增强罕见病规范诊疗可及性
规范综合诊疗模式在罕见性疾病应用中面临的另一个难点是推广应用，即如何在我国医疗资源相对不平衡的各地域均能开展规范的NF1综合诊疗，及时确诊NF1患者，早期发现恶变或其他可能严重影响患者预后的重要表型，予以精准治疗。近年来，基于大数据的人工智能在医疗领域逐渐开始应用，为增强NF1罕见病规范综合诊疗的可及性提供了一种新途径[9]。但是当前罕见病诊断和知识图谱尚不完善，临床信息“质”和“量”两个方面均有不足，能否获取足量、准确的临床病例信息，满足人工智能模型“大数据”的要求，是当前NF1人工智能诊疗模型开发是否成功的关键因素[10]。
目前，本团队已经依托中国Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组，结合全国多中心数据，初步建立基于MRI影像的神经纤维瘤良恶性鉴别人工智能模型。在未来，人工智能的应用将是NF1综合诊疗模式不可或缺的一部分。从NF1的诊断和预后预测，到疾病分类分型，再到不同NF1患者的精准综合治疗策略制定，以及患者登记和健康随访，结合人工智能技术的引入，NF1患者全生命周期的规范综合诊疗将更加可及，最终惠及NF1患者。
5 开发NF1治疗新靶点和新疗法，丰富NF1综合诊疗手段
2023年，选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（mitogen-activated protein kinase kinase 1/2，MEK1/2）抑制剂司美替尼作为NF1首个靶向药在我国上市并随后纳入医保，为该病的临床治疗带来了重大突破，很大程度上解决了PNF “无药可治”的现状。此后，国内多家制药企业同时开展多个创新药物临床试验，进展迅速。然而，当前NF1靶向治疗仍面临两个主要瓶颈。其一，是当前治疗靶点单一。司美替尼和国内数个进入临床研究的1.1类创新药多针对MEK这一共同靶点，且仅对部分患者有效。对于当前药物不敏感以及未来对MEK抑制剂耐药的患者，目前仍无替代或联合治疗方案，这些NF1患者仍处于靶向药物治疗的“真空区域”。其二，当前NF1靶向治疗药物的开发主要针对PNF这一临床表型，对NF1患者其他临床症状，如皮肤型神经纤维瘤、牛奶咖啡斑、胶质瘤等，仍缺乏有效的药物治疗手段。在未来，随着对NF1发生、发展机制的进一步明确，应进一步开发NF1治疗的新靶点，为不同亚型NF1患者提供药物治疗方案。
此外，我们应继续关注更多新疗法方案的开发，诸如基因治疗、免疫治疗等，这些模式在NF1患者治疗领域都有巨大的潜在价值。在新靶点和新疗法开发的基础上，未来应进一步探索不同治疗方案的联合治疗，如手术治疗联合靶向治疗，或新辅助靶向治疗联合手术治疗，或靶向治疗联合免疫治疗等，为NF1患者提供规范化、个性化的精准综合治疗方案。同时，除丛状神经纤维瘤外，也不应忽视NF1患者其他症状，包括皮肤型神经纤维瘤、牛奶咖啡斑等。应基于不同NF1症状开发针对性治疗方案，填补NF1综合治疗相应领域空白，最终惠及NF1患者精准诊疗。
6 小结与展望
随着NF1于2023年9月被纳入我国《第二批罕见病目录》，我国对罕见病的关注度日益增高，NF1就诊患者人数激增，为提升我国NF1诊疗水平带来了前所未有的机遇和挑战[11-12]。当前，我国NF1诊疗仍以手术治疗为主，药物治疗手段相对匮乏，而新技术、新疗法在该罕见病领域应用更不充分，这与NF1作为一种常染色体显性遗传病所展现的丰富临床症状形成了鲜明对比。靶向药物司美替尼的出现和中国首个Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组的建立，体现了NF1诊疗理念和策略的变迁和进步，多学科逐渐开始通力协作，诊疗手段也日渐丰富。展望未来，NF1的诊疗模式将是建立NF1分子分型，基于多学科协作，结合手术治疗、靶向治疗、免疫治疗以及基因治疗等多种诊疗手段，在人工智能等多种现代技术辅助下的精准综合诊疗模式。该模式将针对中国NF1患者不同临床症状，覆盖患者全生命周期，“从预防到诊断，从治疗到康复，从复发到复发后再治疗，从心理咨询到生育咨询”，开展综合治疗，最终全面精准解决中国NF1患者临床诉求，提升患者生存质量。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；基金项目经费支持没有影响文章观点及其报道
作者贡献声明 李青峰：述评选题和整体设计，论文撰写和修改；王智超：述评大纲设计，论文撰写和修改；魏澄江：论文撰写和修改
Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种由于NF1基因突变导致的常染色体显性遗传病，其发病率约1/
司美替尼作为NF1患者的全球首个靶向药物于2020年4月在美国上市，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗儿童无法手术切除的丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，PNF）[4]。2020年12月，该药物在中国开展Ⅰ期临床试验，2022年6月提交中国上市申请，于2023年5月在中国正式获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市[5]。靶向治疗药物的成功上市，引起我国众多NF1患者的关注，临床就诊人数激增，同时也为NF1患者综合治疗模式补上了重要一环。然而，相比于其他常见肿瘤，NF1作为一种罕见遗传性疾病，其综合诊疗模式起步较晚，规范化、系统化、精准化的NF1综合诊疗模式仍有待进一步完善。本文拟对我国NF1当前综合诊疗现状进行概述，结合我们对该病的诊疗经验，提出几点我国NF1综合诊疗体系的未来发展方向与建议，以期进一步推动该病高质量规范综合诊疗体系的建立与发展。
1 多学科综合诊疗是改善NF1患者生存质量的重要手段
作为一种常染色体显性遗传性疾病，NF1基因突变遍布患者全身各器官、系统，即NF1患者全身各处均有潜在“病变”可能。因此，NF1患者常产生丰富的临床症状，如牛奶咖啡斑、神经纤维瘤（PNF/皮肤型神经纤维瘤）、颅内视神经胶质瘤、脊柱侧弯、心血管疾病、内分泌异常等，故需要整形外科、皮肤科、神经外科、骨科、辅助生殖科等多学科共同参与，开展综合诊疗[6]。
基于此，2021年由全国17个中心合作，联合国内知名整形外科、肿瘤科、皮肤科、生殖医学科等多学科专家，成立了中国首个Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组，在此基础上，该多中心治疗协作组共同撰写了《Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识 (2021版)》，为多学科规范综合诊疗奠定了基础[1]。在未来，以多学科协作为基础开展综合诊疗，是改善NF1患者生存质量的重要手段，包括遗传诊断、外科手术、介入治疗、激光治疗、药物治疗以及辅助生殖技术等。
2 开展真实世界临床研究，规范NF1综合诊疗
然而，作为一种罕见病，许多学科对该疾病的认知尚不全面，缺乏针对NF1患者的规范化、系统化综合治疗模式。以最新上市的靶向治疗药物司美替尼为例，我国目前只开展了Ⅰ期临床研究，缺乏真实世界中临床疗效和药物耐受数据。而对于手术治疗，不同医师对手术指征和手术切除范围的意见也不统一。部分专家坚持“早期根治性切除”，认为应早期开展手术，防止瘤体增长导致功能障碍乃至恶变；亦有专家推荐“减瘤手术治疗”，以出现功能障碍为手术指征，反对以“无法根治”的手术加重患者负担[7-8]。究其根本，是因为我国仍缺乏基于中国人群的NF1大规模真实世界临床研究，因而进一步建立规范且合理的中国NF1患者综合诊疗模式就无从谈起。
目前，我们正探索建立一个全面、规范的NF1患者登记-诊疗-随访流程，并计划通过中国Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组在全国范围内推广。基于此数据，未来将开展基于中国人群的NF1大规模真实世界临床研究，结合循证医学证据，规范NF1患者综合诊疗策略，以数据作为支撑，指导中国NF1患者规范化综合诊疗。
3 建立NF1分子分型系统，指导精准诊疗
NF1临床症状丰富，不同患者表现差异极大，可以说是“千人千面”。同时，不同患者治疗有效性也有个体差异。以司美替尼靶向治疗为例，我们开展的临床研究显示，该药物仅对约70%患者有效，仍有约30%患者对药物不敏感，提示“一刀切”的全身治疗对部分患者获益有限，因此催生了分子分型研究[5]。
作为一种罕见性疾病，目前缺乏大样本中国NF1人群队列组学研究，同时缺乏大样本完整组学队列（如缺乏大样本蛋白组、代谢组等多组学数据）。未来应积极推进中国NF1人群多组学图谱的绘制，结合临床信息、基因组、转录组、蛋白组、代谢组、影像组和病理组等多组学技术，构建中国NF1患者多组学自然队列，全面揭示中国NF1患者分子特征，进一步定义NF1患者精准分子分型。在此分子分型基础上，进一步针对不同分型NF1患者开展精准综合治疗，实现“人群覆盖面广，治疗特异性高”的NF1患者个性化、精准化综合诊疗模式。
4 引入人工智能，增强罕见病规范诊疗可及性
规范综合诊疗模式在罕见性疾病应用中面临的另一个难点是推广应用，即如何在我国医疗资源相对不平衡的各地域均能开展规范的NF1综合诊疗，及时确诊NF1患者，早期发现恶变或其他可能严重影响患者预后的重要表型，予以精准治疗。近年来，基于大数据的人工智能在医疗领域逐渐开始应用，为增强NF1罕见病规范综合诊疗的可及性提供了一种新途径[9]。但是当前罕见病诊断和知识图谱尚不完善，临床信息“质”和“量”两个方面均有不足，能否获取足量、准确的临床病例信息，满足人工智能模型“大数据”的要求，是当前NF1人工智能诊疗模型开发是否成功的关键因素[10]。
目前，本团队已经依托中国Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组，结合全国多中心数据，初步建立基于MRI影像的神经纤维瘤良恶性鉴别人工智能模型。在未来，人工智能的应用将是NF1综合诊疗模式不可或缺的一部分。从NF1的诊断和预后预测，到疾病分类分型，再到不同NF1患者的精准综合治疗策略制定，以及患者登记和健康随访，结合人工智能技术的引入，NF1患者全生命周期的规范综合诊疗将更加可及，最终惠及NF1患者。
5 开发NF1治疗新靶点和新疗法，丰富NF1综合诊疗手段
2023年，选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（mitogen-activated protein kinase kinase 1/2，MEK1/2）抑制剂司美替尼作为NF1首个靶向药在我国上市并随后纳入医保，为该病的临床治疗带来了重大突破，很大程度上解决了PNF “无药可治”的现状。此后，国内多家制药企业同时开展多个创新药物临床试验，进展迅速。然而，当前NF1靶向治疗仍面临两个主要瓶颈。其一，是当前治疗靶点单一。司美替尼和国内数个进入临床研究的1.1类创新药多针对MEK这一共同靶点，且仅对部分患者有效。对于当前药物不敏感以及未来对MEK抑制剂耐药的患者，目前仍无替代或联合治疗方案，这些NF1患者仍处于靶向药物治疗的“真空区域”。其二，当前NF1靶向治疗药物的开发主要针对PNF这一临床表型，对NF1患者其他临床症状，如皮肤型神经纤维瘤、牛奶咖啡斑、胶质瘤等，仍缺乏有效的药物治疗手段。在未来，随着对NF1发生、发展机制的进一步明确，应进一步开发NF1治疗的新靶点，为不同亚型NF1患者提供药物治疗方案。
此外，我们应继续关注更多新疗法方案的开发，诸如基因治疗、免疫治疗等，这些模式在NF1患者治疗领域都有巨大的潜在价值。在新靶点和新疗法开发的基础上，未来应进一步探索不同治疗方案的联合治疗，如手术治疗联合靶向治疗，或新辅助靶向治疗联合手术治疗，或靶向治疗联合免疫治疗等，为NF1患者提供规范化、个性化的精准综合治疗方案。同时，除丛状神经纤维瘤外，也不应忽视NF1患者其他症状，包括皮肤型神经纤维瘤、牛奶咖啡斑等。应基于不同NF1症状开发针对性治疗方案，填补NF1综合治疗相应领域空白，最终惠及NF1患者精准诊疗。
6 小结与展望
随着NF1于2023年9月被纳入我国《第二批罕见病目录》，我国对罕见病的关注度日益增高，NF1就诊患者人数激增，为提升我国NF1诊疗水平带来了前所未有的机遇和挑战[11-12]。当前，我国NF1诊疗仍以手术治疗为主，药物治疗手段相对匮乏，而新技术、新疗法在该罕见病领域应用更不充分，这与NF1作为一种常染色体显性遗传病所展现的丰富临床症状形成了鲜明对比。靶向药物司美替尼的出现和中国首个Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组的建立，体现了NF1诊疗理念和策略的变迁和进步，多学科逐渐开始通力协作，诊疗手段也日渐丰富。展望未来，NF1的诊疗模式将是建立NF1分子分型，基于多学科协作，结合手术治疗、靶向治疗、免疫治疗以及基因治疗等多种诊疗手段，在人工智能等多种现代技术辅助下的精准综合诊疗模式。该模式将针对中国NF1患者不同临床症状，覆盖患者全生命周期，“从预防到诊断，从治疗到康复，从复发到复发后再治疗，从心理咨询到生育咨询”，开展综合治疗，最终全面精准解决中国NF1患者临床诉求，提升患者生存质量。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；基金项目经费支持没有影响文章观点及其报道
作者贡献声明 李青峰：述评选题和整体设计，论文撰写和修改；王智超：述评大纲设计，论文撰写和修改；魏澄江：论文撰写和修改