引用本文： 史伯翀, 郑皓予, 吴华健, 胡湘麟, 严望军. 恶性周围神经鞘瘤患者的临床特征、治疗方式和预后影响因素分析. 中国修复重建外科杂志, 2024, 38(10): 1193-1201. doi: 10.7507/1002-1892.202406040 复制
恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）起源于间充质细胞，是一种具有侵袭性和转移潜力的软组织肉瘤，并且容易复发和产生耐药性。它是一种罕见疾病，总人群患病率约为1/10万，占所有软组织肉瘤的2%～4%[1]，其中23%～51%的MPNST是由Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）恶变而来。四肢和躯干是MPNST最常见发病部位，而头颈部较少。根治性手术切除是目前主要治疗方法，但可能因复杂的解剖结构而受限。目前尚无充分证据支持放疗和化疗能够改善MPNST患者的预后。同时，有许多免疫和靶向疗法的临床研究正在展开，包括利用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司联合贝伐单抗治疗NF1[2]，通过丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制剂司美替尼联合程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）单抗德瓦鲁单抗治疗包括MPNST在内的软组织肉瘤[3]，还有运用受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）抑制剂安罗替尼联合艾立布林和替雷利珠单抗治疗复发难治性软组织肉瘤[4]等，但是目前几乎没有令人满意的结果。
既往研究报道肿瘤完全切除和较宽的阴性切缘可降低远处复发风险[5]。而随着外科技术的发展，除了一些肿瘤与重要血管、神经毗邻难以达阴性切缘手术外，大部分手术可达到肿瘤完全切除的目的。因此我们对患者预后影响因素的认识仍不全面。本研究收集了复旦大学附属肿瘤医院治疗的MPNST患者，根据相关因素进行1年无疾病生存期（disease-free survival，DFS）和3年总生存期（overall survival，OS）的生存分析，结合患者临床资料，探索不同因素与患者预后的相关性，并使用多因素COX比例风险模型分析影响MPNST患者的独立预后影响因素。报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
患者纳入标准：① 排除手术禁忌证进行相应部位手术后，经病理学专家评估存在高度异型性肿瘤细胞、核分裂象增多以及S-100蛋白等相关标志物的阳性表达，再根据病例信息排除其他可疑诊断而确诊为MPNST的患者；② 确诊时间为2015年1月1日—2021年12月31日，以确保研究数据的时效性和一致性；③ 随访资料齐全。该期间复旦大学附属肿瘤医院共96例患者符合标准纳入研究。
本组男46例，女50例；年龄15～87岁，平均48.2岁，其中<35岁29例、35～60岁34例、≥60岁33例。肿瘤部位：躯干50例，四肢39例，头颈部7例。肿瘤大小：最大径<5 cm 49例，≥5 cm 32例，缺失15例。肿瘤深度：深部（肿瘤位于肌肉、骨骼、肌间隙或腹腔、腹膜后）77例，表浅（肿瘤位于浅筋膜或更浅位置）19例。法国国家癌症中心联盟（FNCLCC）组织学分级[6]：G1 9例，G2 12例，G3 34例，缺失41例。37例为复发型MPNST，32例合并NF1，26例为Ⅳ期MPNST（即出现淋巴结转移或远处转移）。25例接受术后辅助放疗，45例接受围术期化疗，30例接受安罗替尼靶向治疗，73例行R0切除（即术后病理显示切除标本各切缘均为阴性，原病灶区无肿瘤残留）。见图1～4。
图1
患者，男，25岁，胸椎（C7～T6）Ⅳ期MPNST，行胸椎肿瘤切除术+胸椎（植骨）融合术+邻近皮瓣修复术
a、b. 术前MRI示瘤体位于右胸背部并压迫胸椎，大小约100 mm×80 mm，伴发双肺及纵膈淋巴结转移；c、d. 术后4 d正侧位X线片示T2～T5椎弓根螺钉内固定影
Figure1. A 25-year-old male patient with thoracic spine (C7-T6) stage Ⅳ MPNST, underwent thoracic spine tumor resection+thoracic spine (bone graft) fusion+adjacent flap repaira, b. Preoperative MRI showed that the tumor was located in the right thoracic back and compressed the thoracic spine, about 100 mm×80 mm in size, with bilateral lung and mediastinal lymph node metastasis; c, d. Anteroposterior and lateral X-ray films at 4 days after operation showed the image of pedicle screw fixation at T2-T5
图2
患者，男，51岁，胸腰段（T10～L1）复发型MPNST，行后路胸腰椎肿瘤切除术+胸腰椎融合内固定术
a～c. 术前MRI示胸腰椎旁软组织肿块，约99 mm×90 mm，T9、T10水平脊髓和神经根受压；d、e. 术中T11病灶部位及切除的软组织肿块和T11、12椎体；f. 术后7 d X线片示T11、12人工椎体及T8～10、L1～3椎弓根螺钉影
Figure2. A 51-year-old male patient with thoracolumbar (T10-L1) recurrent MPNST, underwent posterior thoracolumbar tumor resection+thoracolumbar fusion and internal fixationa-c. Preoperative MRI showed a thoracolumbar paravertebral soft tissue mass, about 99 mm×90 mm, spinal cord and nerve root compression at T9 and T10 levels; d, e. The location of T11 lesion and the resected soft tissue mass and T11, 12 vertebral bodies during operation; f. X-ray film of T11, 12 artificial vertebral bodies and pedicle screw shadows of T8-10 and L1-3 vertebral bodies at 7 days after operation
图3
患者，男，26岁，L4～S4节段初发型MPNST，行后路骶骨肿瘤切除植骨融合内固定术
a～c. 术前MRI示左侧骶髂关节骨质破坏伴软组织肿块形成，大小约86 mm×79 mm×95 mm，累及周围组织、神经根及椎管；d、e. 术后1 d正侧位X线片示骶骨肿瘤切除术后，L4、5至骶骨椎弓根螺钉内固定影
Figure3. A 26-year-old male patient with L4-S4 segment initial MPNST, underwent posterior sacral tumor resection, bone graft fusion, and internal fixationa-c. Preoperative MRI showed left sacroiliac joint bone destruction with soft tissue mass formation, about 86 mm×79 mm×95 mm in size, involving surrounding tissues, nerve roots, and spinal canal; d, e. Anteroposterior and lateral X-ray films at 1 day after operation showed the image of pedicle screws fixation from L4, 5 to sacrum after sacral tumor resection
图4
患者，男，66岁，右下肢复发型MPNST，行右大腿软组织肿块切除术+神经松解术+邻近皮瓣修复术
a、b. 术前MRI示右大腿内侧不规则分叶状软组织肿块；c、d. 术中右大腿病灶部位及切除的软组织肿块
Figure4. A 66-year-old male patient with recurrent MPNST of right lower limb, underwent resection of soft tissue mass of right thigh+neurolysis+adjacent flap repaira, b. Preoperative MRI showed irregular lobulated soft tissue mass of right medial thigh; c, d. The lesion site of right thigh and the resected soft tissue mass during operation
1.2 研究内容
① 按照是否合并NF1进行分组，比较两组患者的基线特征。② 本研究1年DFS是以出现有临床记录的复发、疾病进展或死亡为结局事件，3年OS是以患者死亡为结局事件。使用Kaplan-Meier法分别绘制每个因素（年龄、性别、是否合并NF1、是否复发型MPNST、是否Ⅳ期MPNST、FNCLCC分级、是否R0切除、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤深度、是否围术期化疗、是否术后辅助放疗、是否安罗替尼靶向治疗）下各分组人群的1年DFS和3年OS生存曲线，并用Log-Rank检验不同生存曲线间的差异是否有统计学意义。③ 使用多因素COX比例风险模型探索MPNST的独立预后影响因素。
1.3 统计学方法
采用R 4.1.3统计软件进行分析。分类资料以例数及率（%）表示，组间比较采用四格表卡方检验或列联表卡方检验。生存分析组间比较采用Log-Rank检验，MPNST的独立预后影响因素采用多因素COX比例风险模型分析。检验水准取双侧α=0.05。
2 结果
2.1 以合并NF1与否分组的MPNST患者基线资料比较
合并NF1组较未合并NF1组患者肿瘤更多位于表浅、FNCLCC分级较低者更多，差异有统计学意义（P<0.05）；其他指标两组间比较差异均无统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1
以合并NF1与否分组的MPNST患者基线资料比较
Table1.
Comparison of baseline data in MPNST patients grouped with or without NF1
2.2 对MPNST预后产生影响的因素
2.2.1 1年DFS影响因素
Kaplan-Meier分析示，是否复发型MPNST、是否Ⅳ期MPNST、FNCLCC分级、是否R0切除、是否围术期化疗、是否安罗替尼靶向治疗均为1年DFS影响因素（P<0.05）。其中FNCLCC分级G1级患者的1年DFS明显高于G2、G3级者，非R0切除患者也呈现更高的1年DFS，而接受围术期化疗和安罗替尼靶向者的1年DFS则明显低于未接受上述治疗者，复发型MPNST和Ⅳ期MPNST者1年DFS也显著低于未具备上述特征者，差异均有统计学意义（P<0.05）。此外，年龄、性别以及是否合并NF1、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤深度、是否术后辅助放疗等因素对1年DFS无显著影响（P>0.05）。
2.2.2 3年OS影响因素
Kaplan-Meier分析示，是否Ⅳ期MPNST、FNCLCC分级以及是否围术期化疗是3年OS影响因素（P<0.05）。其中FNCLCC分级G1级患者3年OS明显高于G2、G3级者（G3级最低），接受围术期化疗者3年OS低于未接受围术期化疗者，Ⅳ期MPNST者3年OS也显著低于非Ⅳ期MPNST者，差异均有统计学意义（P<0.05）。而年龄、性别、是否合并NF1、是否复发型MPNST、是否R0切除、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤深度、是否术后辅助放疗、是否安罗替尼靶向治疗等因素对3年OS无显著影响（P>0.05）。
2.3 多因素COX比例风险模型分析MPNST的独立预后影响因素
多因素COX比例风险模型分析示，对于1年DFS，复发型MPNST和高级别FNCLCC分级（G3）是独立预后影响因素（P<0.05）。对于3年OS，Ⅳ期MPNST和肿瘤表浅患者预后较差（P<0.05）；>60岁患者、接受术后辅助放疗和安罗替尼靶向治疗的患者预后较好（P<0.05）。这说明上述几个因素在被单独评估时可能存在总生存获益。见表2、3。
表2
对MPNST患者1年DFS的多因素COX比例风险模型分析
Table2.
Multivariate COX proportional hazards analysis of 1-year DFS in MPNST patients
表3
对MPNST患者3年OS的多因素COX比例风险模型分析
Table3.
Multivariate COX proportional hazards analysis of 3-year OS in patients with MPNST
3 讨论
MPNST是一种较罕见的软组织肉瘤，具有较高复发率和转移率[7]。既往研究多聚焦于单一因素对MPNST的影响，本研究则纳入了多种因素探索与MPNST患者预后的相关性。
本研究首先关注NF1与MPNST的紧密联系。8%～13%的NF1患者可能继发MPNST，诸多研究也提示了两种疾病之间存在相关性[8-9]。既往的大样本临床研究表明，合并NF1的MPNST患者预后差于未合并NF1者[9-10]；但我们的研究显示，32例（33.3%）合并NF1的MPNST患者与64例（66.7%）未合并NF1的MPNST患者在1年DFS和3年OS上并未出现具有统计学意义的差异。
NF1是一种常染色体显性遗传病，由NF1基因种系杂合丧失功能致病性突变引起，其特征性临床表现为多发性良性神经纤维瘤、Lisch结节和牛奶咖啡斑。丛状神经纤维瘤是NF1的亚型，占比约50%，虽然肿瘤部位更表浅，FNCLCC分级也较低，但相较而言侵袭性更大，并导致受累区域外观和功能受损[11]。这也解释了我们的研究中合并NF1的MPNST患者出现如此基线特征的原因[12]。
值得注意的是，尽管多柔比星+异环磷酰胺（AI方案）广泛应用于软组织肿瘤的化疗治疗中[13]，但很多研究表明，MPNST患者对化疗的反应较差，尤其是NF1相关患者[14-15]。此外，虽然有研究表明放疗对改善MPNST局部复发有效，但它对总体生存优势的改善作用仍存在争议[14，16-18]。本研究同样验证了这一点，患者接受化疗被视为病情进展后的治疗选择，且并无明显的生存获益；尽管多因素COX比例风险模型分析显示接受术后辅助放疗为改善3年OS预后的独立影响因素，但依旧缺乏足够证据。
意外的是，有研究[19-20]在NF1相关MPNST小鼠模型中发现了一种癌症干细胞，这反而使化疗治疗MPNST促进肿瘤再生。因此，目前主要的研究方向聚焦于靶向治疗中。一些研究将BRAF/MEK抑制剂应用于NF1和NF1相关的MPNST并开展临床研究，其中司美替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于NF1的靶向治疗[21]。还有细胞周期依赖性激酶4/6-MEK被抑制，使联用的免疫药物PD-L1增敏，增加细胞毒性，促进肿瘤杀伤[22]。此外，还有一些新的靶点抑制剂也带来了更多治疗MPNST尤其是NF1相关MPNST的可能[23-31]。
本研究收集接受靶向治疗的患者所用药物为安罗替尼，是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，其应用于软组织肿瘤治疗的临床研究已取得积极成果[32-34]。事实上，证据等级较高的临床研究对适用靶向治疗的患者有较为严格的筛选，而本研究所纳入患者无较多限制，因此尽管我们的生存分析显示这部分患者无显著生存获益，但这可能是由于采取靶向治疗的患者主要多处于无法接受手术的进展期所导致；而我们的多因素COX比例风险模型分析发现接受安罗替尼靶向治疗可能是改善预后的独立预测影响因素，这与既往临床研究结论相一致。针对MPNST的靶向治疗，可在日后开展更为完善的临床研究深入讨论。
众多回顾性研究表明，手术切缘对患者局部复发及生存等有较大影响。Sobczuk等[35]的回顾性研究显示，有微观或宏观残留病灶的患者局部复发风险显著增加。Zou等[36]和Okada等[37]的研究也表明，手术切缘阳性增加了局部肿瘤复发概率，并认为不充分的手术切缘是复发的危险因素。不仅如此，手术切缘状态还与患者总生存率有关，尽管R1切除（肉眼下观察肿瘤切除干净，但在显微镜下发现肿瘤细胞残留）可能并不影响生存预后[36]，但充分切除可大幅降低死亡风险[38-39]，而R2切除（在肉眼下观察到肿瘤细胞残留）被证明与更差的生存预后相关[40]。然而，对于有条件完成R0切除的患者，不同的特征性因素也影响预后获益。本研究的生存分析显示R0切除与患者的1年DFS相关，这印证了既往的研究结论。然而，多因素COX比例风险模型分析结果显示接受R0切除并非改善预后的独立影响因素，说明R0切除的选择受到其他因素的限制。
本研究中的多因素COX比例风险模型分析还显示，>60岁患者可能有3年OS的获益，该结论与既往文献结论有所不同。诸多文献认为年龄较大的患者是预测较差OS的独立预后因素[10，41]，提示不同年龄结构患者的选择可能存在偏倚，需要更大范围和样本量的研究进一步验证。另外，本研究结果显示FNCLCC分级是MPNST患者1年DFS的独立预后因素。FNCLCC分级已广泛应用于各种软组织肿瘤的病理分级中[42-43]，并与MPNST的预后密切相关[44]。鉴于FNCLCC清晰且较简便的分级标准，我们认为FNCLCC可以更广泛地用于包括MPNST在内的软组织肿瘤中，便于类似临床研究更广泛、更深层次的开展。
但本研究存在诸多局限性。首先，为单中心回顾性研究，样本量较少，存在选择偏倚，使本研究部分结果与主流研究结论存在一定偏差；其次，部分数据存在缺失，主要是由于一些患者为转诊而来，病理会诊相较本院手术后病理缺少肿瘤大小、分级等信息；第三，所有患者的靶向治疗具体用药时间未被统计，因此我们只能针对靶向治疗与否而非更具体的靶向治疗策略展开研究；最后，本研究仅为相关性研究而非机制研究，MPNST的致病机制仍需要基础实验进一步探讨。
综上述，NF1、FNCLCC分级、R0切除和辅助治疗是MPNST患者重要的预后因素，后两者的更广泛应用可能会提供更优的DFS或OS。尽管合并NF1的MPNST肿瘤深度较表浅、分级较低，但众多研究已表明其进展较快，侵袭性高，与复发型MPNST和转移期MPNST相关性较高。对于MPNST，临床治疗中应优先考虑完全切除肿瘤，并结合辅助治疗以改善患者预后，尤其是合并NF1的患者。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突
伦理声明 研究方案经复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会批准（161267-18）
作者贡献声明 严望军：研究设计和指导，审阅并修改论文；胡湘麟、郑皓予：参与临床信息收集，论文修改；吴华健：核对患者信息；严望军、胡湘麟、吴华健：提供部分患者的影像学图片；史伯翀：临床信息收集、数据统计分析、论文撰写
恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）起源于间充质细胞，是一种具有侵袭性和转移潜力的软组织肉瘤，并且容易复发和产生耐药性。它是一种罕见疾病，总人群患病率约为1/10万，占所有软组织肉瘤的2%～4%[1]，其中23%～51%的MPNST是由Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）恶变而来。四肢和躯干是MPNST最常见发病部位，而头颈部较少。根治性手术切除是目前主要治疗方法，但可能因复杂的解剖结构而受限。目前尚无充分证据支持放疗和化疗能够改善MPNST患者的预后。同时，有许多免疫和靶向疗法的临床研究正在展开，包括利用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司联合贝伐单抗治疗NF1[2]，通过丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制剂司美替尼联合程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）单抗德瓦鲁单抗治疗包括MPNST在内的软组织肉瘤[3]，还有运用受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）抑制剂安罗替尼联合艾立布林和替雷利珠单抗治疗复发难治性软组织肉瘤[4]等，但是目前几乎没有令人满意的结果。
既往研究报道肿瘤完全切除和较宽的阴性切缘可降低远处复发风险[5]。而随着外科技术的发展，除了一些肿瘤与重要血管、神经毗邻难以达阴性切缘手术外，大部分手术可达到肿瘤完全切除的目的。因此我们对患者预后影响因素的认识仍不全面。本研究收集了复旦大学附属肿瘤医院治疗的MPNST患者，根据相关因素进行1年无疾病生存期（disease-free survival，DFS）和3年总生存期（overall survival，OS）的生存分析，结合患者临床资料，探索不同因素与患者预后的相关性，并使用多因素COX比例风险模型分析影响MPNST患者的独立预后影响因素。报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
患者纳入标准：① 排除手术禁忌证进行相应部位手术后，经病理学专家评估存在高度异型性肿瘤细胞、核分裂象增多以及S-100蛋白等相关标志物的阳性表达，再根据病例信息排除其他可疑诊断而确诊为MPNST的患者；② 确诊时间为2015年1月1日—2021年12月31日，以确保研究数据的时效性和一致性；③ 随访资料齐全。该期间复旦大学附属肿瘤医院共96例患者符合标准纳入研究。
本组男46例，女50例；年龄15～87岁，平均48.2岁，其中<35岁29例、35～60岁34例、≥60岁33例。肿瘤部位：躯干50例，四肢39例，头颈部7例。肿瘤大小：最大径<5 cm 49例，≥5 cm 32例，缺失15例。肿瘤深度：深部（肿瘤位于肌肉、骨骼、肌间隙或腹腔、腹膜后）77例，表浅（肿瘤位于浅筋膜或更浅位置）19例。法国国家癌症中心联盟（FNCLCC）组织学分级[6]：G1 9例，G2 12例，G3 34例，缺失41例。37例为复发型MPNST，32例合并NF1，26例为Ⅳ期MPNST（即出现淋巴结转移或远处转移）。25例接受术后辅助放疗，45例接受围术期化疗，30例接受安罗替尼靶向治疗，73例行R0切除（即术后病理显示切除标本各切缘均为阴性，原病灶区无肿瘤残留）。见图1～4。
图1
患者，男，25岁，胸椎（C7～T6）Ⅳ期MPNST，行胸椎肿瘤切除术+胸椎（植骨）融合术+邻近皮瓣修复术
a、b. 术前MRI示瘤体位于右胸背部并压迫胸椎，大小约100 mm×80 mm，伴发双肺及纵膈淋巴结转移；c、d. 术后4 d正侧位X线片示T2～T5椎弓根螺钉内固定影
Figure1. A 25-year-old male patient with thoracic spine (C7-T6) stage Ⅳ MPNST, underwent thoracic spine tumor resection+thoracic spine (bone graft) fusion+adjacent flap repaira, b. Preoperative MRI showed that the tumor was located in the right thoracic back and compressed the thoracic spine, about 100 mm×80 mm in size, with bilateral lung and mediastinal lymph node metastasis; c, d. Anteroposterior and lateral X-ray films at 4 days after operation showed the image of pedicle screw fixation at T2-T5
图2
患者，男，51岁，胸腰段（T10～L1）复发型MPNST，行后路胸腰椎肿瘤切除术+胸腰椎融合内固定术
a～c. 术前MRI示胸腰椎旁软组织肿块，约99 mm×90 mm，T9、T10水平脊髓和神经根受压；d、e. 术中T11病灶部位及切除的软组织肿块和T11、12椎体；f. 术后7 d X线片示T11、12人工椎体及T8～10、L1～3椎弓根螺钉影
Figure2. A 51-year-old male patient with thoracolumbar (T10-L1) recurrent MPNST, underwent posterior thoracolumbar tumor resection+thoracolumbar fusion and internal fixationa-c. Preoperative MRI showed a thoracolumbar paravertebral soft tissue mass, about 99 mm×90 mm, spinal cord and nerve root compression at T9 and T10 levels; d, e. The location of T11 lesion and the resected soft tissue mass and T11, 12 vertebral bodies during operation; f. X-ray film of T11, 12 artificial vertebral bodies and pedicle screw shadows of T8-10 and L1-3 vertebral bodies at 7 days after operation
图3
患者，男，26岁，L4～S4节段初发型MPNST，行后路骶骨肿瘤切除植骨融合内固定术
a～c. 术前MRI示左侧骶髂关节骨质破坏伴软组织肿块形成，大小约86 mm×79 mm×95 mm，累及周围组织、神经根及椎管；d、e. 术后1 d正侧位X线片示骶骨肿瘤切除术后，L4、5至骶骨椎弓根螺钉内固定影
Figure3. A 26-year-old male patient with L4-S4 segment initial MPNST, underwent posterior sacral tumor resection, bone graft fusion, and internal fixationa-c. Preoperative MRI showed left sacroiliac joint bone destruction with soft tissue mass formation, about 86 mm×79 mm×95 mm in size, involving surrounding tissues, nerve roots, and spinal canal; d, e. Anteroposterior and lateral X-ray films at 1 day after operation showed the image of pedicle screws fixation from L4, 5 to sacrum after sacral tumor resection
图4
患者，男，66岁，右下肢复发型MPNST，行右大腿软组织肿块切除术+神经松解术+邻近皮瓣修复术
a、b. 术前MRI示右大腿内侧不规则分叶状软组织肿块；c、d. 术中右大腿病灶部位及切除的软组织肿块
Figure4. A 66-year-old male patient with recurrent MPNST of right lower limb, underwent resection of soft tissue mass of right thigh+neurolysis+adjacent flap repaira, b. Preoperative MRI showed irregular lobulated soft tissue mass of right medial thigh; c, d. The lesion site of right thigh and the resected soft tissue mass during operation
1.2 研究内容
① 按照是否合并NF1进行分组，比较两组患者的基线特征。② 本研究1年DFS是以出现有临床记录的复发、疾病进展或死亡为结局事件，3年OS是以患者死亡为结局事件。使用Kaplan-Meier法分别绘制每个因素（年龄、性别、是否合并NF1、是否复发型MPNST、是否Ⅳ期MPNST、FNCLCC分级、是否R0切除、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤深度、是否围术期化疗、是否术后辅助放疗、是否安罗替尼靶向治疗）下各分组人群的1年DFS和3年OS生存曲线，并用Log-Rank检验不同生存曲线间的差异是否有统计学意义。③ 使用多因素COX比例风险模型探索MPNST的独立预后影响因素。
1.3 统计学方法
采用R 4.1.3统计软件进行分析。分类资料以例数及率（%）表示，组间比较采用四格表卡方检验或列联表卡方检验。生存分析组间比较采用Log-Rank检验，MPNST的独立预后影响因素采用多因素COX比例风险模型分析。检验水准取双侧α=0.05。
2 结果
2.1 以合并NF1与否分组的MPNST患者基线资料比较
合并NF1组较未合并NF1组患者肿瘤更多位于表浅、FNCLCC分级较低者更多，差异有统计学意义（P<0.05）；其他指标两组间比较差异均无统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1
以合并NF1与否分组的MPNST患者基线资料比较
Table1.
Comparison of baseline data in MPNST patients grouped with or without NF1
2.2 对MPNST预后产生影响的因素
2.2.1 1年DFS影响因素
Kaplan-Meier分析示，是否复发型MPNST、是否Ⅳ期MPNST、FNCLCC分级、是否R0切除、是否围术期化疗、是否安罗替尼靶向治疗均为1年DFS影响因素（P<0.05）。其中FNCLCC分级G1级患者的1年DFS明显高于G2、G3级者，非R0切除患者也呈现更高的1年DFS，而接受围术期化疗和安罗替尼靶向者的1年DFS则明显低于未接受上述治疗者，复发型MPNST和Ⅳ期MPNST者1年DFS也显著低于未具备上述特征者，差异均有统计学意义（P<0.05）。此外，年龄、性别以及是否合并NF1、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤深度、是否术后辅助放疗等因素对1年DFS无显著影响（P>0.05）。
2.2.2 3年OS影响因素
Kaplan-Meier分析示，是否Ⅳ期MPNST、FNCLCC分级以及是否围术期化疗是3年OS影响因素（P<0.05）。其中FNCLCC分级G1级患者3年OS明显高于G2、G3级者（G3级最低），接受围术期化疗者3年OS低于未接受围术期化疗者，Ⅳ期MPNST者3年OS也显著低于非Ⅳ期MPNST者，差异均有统计学意义（P<0.05）。而年龄、性别、是否合并NF1、是否复发型MPNST、是否R0切除、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤深度、是否术后辅助放疗、是否安罗替尼靶向治疗等因素对3年OS无显著影响（P>0.05）。
2.3 多因素COX比例风险模型分析MPNST的独立预后影响因素
多因素COX比例风险模型分析示，对于1年DFS，复发型MPNST和高级别FNCLCC分级（G3）是独立预后影响因素（P<0.05）。对于3年OS，Ⅳ期MPNST和肿瘤表浅患者预后较差（P<0.05）；>60岁患者、接受术后辅助放疗和安罗替尼靶向治疗的患者预后较好（P<0.05）。这说明上述几个因素在被单独评估时可能存在总生存获益。见表2、3。
表2
对MPNST患者1年DFS的多因素COX比例风险模型分析
Table2.
Multivariate COX proportional hazards analysis of 1-year DFS in MPNST patients
表3
对MPNST患者3年OS的多因素COX比例风险模型分析
Table3.
Multivariate COX proportional hazards analysis of 3-year OS in patients with MPNST
3 讨论
MPNST是一种较罕见的软组织肉瘤，具有较高复发率和转移率[7]。既往研究多聚焦于单一因素对MPNST的影响，本研究则纳入了多种因素探索与MPNST患者预后的相关性。
本研究首先关注NF1与MPNST的紧密联系。8%～13%的NF1患者可能继发MPNST，诸多研究也提示了两种疾病之间存在相关性[8-9]。既往的大样本临床研究表明，合并NF1的MPNST患者预后差于未合并NF1者[9-10]；但我们的研究显示，32例（33.3%）合并NF1的MPNST患者与64例（66.7%）未合并NF1的MPNST患者在1年DFS和3年OS上并未出现具有统计学意义的差异。
NF1是一种常染色体显性遗传病，由NF1基因种系杂合丧失功能致病性突变引起，其特征性临床表现为多发性良性神经纤维瘤、Lisch结节和牛奶咖啡斑。丛状神经纤维瘤是NF1的亚型，占比约50%，虽然肿瘤部位更表浅，FNCLCC分级也较低，但相较而言侵袭性更大，并导致受累区域外观和功能受损[11]。这也解释了我们的研究中合并NF1的MPNST患者出现如此基线特征的原因[12]。
值得注意的是，尽管多柔比星+异环磷酰胺（AI方案）广泛应用于软组织肿瘤的化疗治疗中[13]，但很多研究表明，MPNST患者对化疗的反应较差，尤其是NF1相关患者[14-15]。此外，虽然有研究表明放疗对改善MPNST局部复发有效，但它对总体生存优势的改善作用仍存在争议[14，16-18]。本研究同样验证了这一点，患者接受化疗被视为病情进展后的治疗选择，且并无明显的生存获益；尽管多因素COX比例风险模型分析显示接受术后辅助放疗为改善3年OS预后的独立影响因素，但依旧缺乏足够证据。
意外的是，有研究[19-20]在NF1相关MPNST小鼠模型中发现了一种癌症干细胞，这反而使化疗治疗MPNST促进肿瘤再生。因此，目前主要的研究方向聚焦于靶向治疗中。一些研究将BRAF/MEK抑制剂应用于NF1和NF1相关的MPNST并开展临床研究，其中司美替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于NF1的靶向治疗[21]。还有细胞周期依赖性激酶4/6-MEK被抑制，使联用的免疫药物PD-L1增敏，增加细胞毒性，促进肿瘤杀伤[22]。此外，还有一些新的靶点抑制剂也带来了更多治疗MPNST尤其是NF1相关MPNST的可能[23-31]。
本研究收集接受靶向治疗的患者所用药物为安罗替尼，是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，其应用于软组织肿瘤治疗的临床研究已取得积极成果[32-34]。事实上，证据等级较高的临床研究对适用靶向治疗的患者有较为严格的筛选，而本研究所纳入患者无较多限制，因此尽管我们的生存分析显示这部分患者无显著生存获益，但这可能是由于采取靶向治疗的患者主要多处于无法接受手术的进展期所导致；而我们的多因素COX比例风险模型分析发现接受安罗替尼靶向治疗可能是改善预后的独立预测影响因素，这与既往临床研究结论相一致。针对MPNST的靶向治疗，可在日后开展更为完善的临床研究深入讨论。
众多回顾性研究表明，手术切缘对患者局部复发及生存等有较大影响。Sobczuk等[35]的回顾性研究显示，有微观或宏观残留病灶的患者局部复发风险显著增加。Zou等[36]和Okada等[37]的研究也表明，手术切缘阳性增加了局部肿瘤复发概率，并认为不充分的手术切缘是复发的危险因素。不仅如此，手术切缘状态还与患者总生存率有关，尽管R1切除（肉眼下观察肿瘤切除干净，但在显微镜下发现肿瘤细胞残留）可能并不影响生存预后[36]，但充分切除可大幅降低死亡风险[38-39]，而R2切除（在肉眼下观察到肿瘤细胞残留）被证明与更差的生存预后相关[40]。然而，对于有条件完成R0切除的患者，不同的特征性因素也影响预后获益。本研究的生存分析显示R0切除与患者的1年DFS相关，这印证了既往的研究结论。然而，多因素COX比例风险模型分析结果显示接受R0切除并非改善预后的独立影响因素，说明R0切除的选择受到其他因素的限制。
本研究中的多因素COX比例风险模型分析还显示，>60岁患者可能有3年OS的获益，该结论与既往文献结论有所不同。诸多文献认为年龄较大的患者是预测较差OS的独立预后因素[10，41]，提示不同年龄结构患者的选择可能存在偏倚，需要更大范围和样本量的研究进一步验证。另外，本研究结果显示FNCLCC分级是MPNST患者1年DFS的独立预后因素。FNCLCC分级已广泛应用于各种软组织肿瘤的病理分级中[42-43]，并与MPNST的预后密切相关[44]。鉴于FNCLCC清晰且较简便的分级标准，我们认为FNCLCC可以更广泛地用于包括MPNST在内的软组织肿瘤中，便于类似临床研究更广泛、更深层次的开展。
但本研究存在诸多局限性。首先，为单中心回顾性研究，样本量较少，存在选择偏倚，使本研究部分结果与主流研究结论存在一定偏差；其次，部分数据存在缺失，主要是由于一些患者为转诊而来，病理会诊相较本院手术后病理缺少肿瘤大小、分级等信息；第三，所有患者的靶向治疗具体用药时间未被统计，因此我们只能针对靶向治疗与否而非更具体的靶向治疗策略展开研究；最后，本研究仅为相关性研究而非机制研究，MPNST的致病机制仍需要基础实验进一步探讨。
综上述，NF1、FNCLCC分级、R0切除和辅助治疗是MPNST患者重要的预后因素，后两者的更广泛应用可能会提供更优的DFS或OS。尽管合并NF1的MPNST肿瘤深度较表浅、分级较低，但众多研究已表明其进展较快，侵袭性高，与复发型MPNST和转移期MPNST相关性较高。对于MPNST，临床治疗中应优先考虑完全切除肿瘤，并结合辅助治疗以改善患者预后，尤其是合并NF1的患者。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突
伦理声明 研究方案经复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会批准（161267-18）
作者贡献声明 严望军：研究设计和指导，审阅并修改论文；胡湘麟、郑皓予：参与临床信息收集，论文修改；吴华健：核对患者信息；严望军、胡湘麟、吴华健：提供部分患者的影像学图片；史伯翀：临床信息收集、数据统计分析、论文撰写
