引用本文： 龙囿霖, 郭琼, 刘关键, 罗珊霞, 杜亮. 左旋氨氯地平与氨氯地平及不同剂量左旋氨氯地平治疗高血压有效性和安全性的 meta 分析. 华西医学, 2019, 34(4): 410-418. doi: 10.7507/1002-0179.201901124 复制
高血压是一种与心脏和血管结构改变相关的疾病，是心血管疾病的主要危险因素，其增加了心肌梗死、脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病、外周血管疾病和终末期肾病的发病及死亡风险[1]。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2015 年）》[2]，2012 年全国成人高血压患病率为 25.2%，治疗控制率为 33.6%，且患病率仍在上升。氨氯地平是一种钙拮抗剂降压药，有左旋和右旋异构体，左旋氨氯地平是由我国首先采用拆分技术研制的上市产品[3-6]。
近年全球高血压试验研究开始重视高血压靶器官损伤标志物，如左心室质量指数、颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）等，而血压升高仅是高血压靶器官损伤的中间指标[7-12]。目前尚无确切证据表明将血压降到 140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下能减少心血管疾病的发病率和死亡率[13]。已发表的左旋氨氯地平与氨氯地平治疗高血压 meta 分析[14-17]仅关注了降血压及不良反应发生率结局，而未重视高血压靶器官损伤结局。
本研究旨在评价左旋氨氯地平与氨氯地平比较，以及初始 2.5 mg 左旋氨氯地平与初始 5.0 mg 左旋氨氯地平比较治疗原发性高血压的有效性（重点关注高血压靶器官损伤结局）和安全性，为临床合理选择降压药提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究设计：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。② 研究对象：轻、中度原发性高血压患者。年龄、性别不限。③ 干预措施：A. 左旋氨氯地平 vs. 氨氯地平；B. 2.5 mg 左旋氨氯地平 vs. 5.0 mg 左旋氨氯地平。④ 结局指标：主要结局指标：A. 全因死亡率；B. 心脑血管疾病死亡率、发病率；C. 不良事件所致失访。次要结局指标：A. cIMT；B. 左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）；C. 肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）；D. 脉压、心率的变化；E. 血压变异性（blood pressure variability，BPV）；F. 治疗≥2 个月的收缩压和舒张压变化；G. 不良事件发生率。
1.1.2 排除标准
① 纳入高血压合并其他重大疾病或妊娠患者的研究；② 无法获得完整结局数据的研究；③ 中文文献中来自非中国科技论文统计源期刊的文献。
1.2 检索策略
计算机检索 Embase（Ovid）、Medline （PubMed）、CENTRAL、美国临床试验注册平台（ClinicalTrials.gov）、中国知网数据库、万方数据库和维普数据库，检索时限均为建库至 2018 年 1 月，搜集左旋氨氯地平治疗高血压的相关 RCT。检索策略根据 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0[18]中针对不同数据库制定的高敏感检索策略制定。手工检索纳入研究的参考文献。以 Embase 数据库为例，具体检索策略见框 1。此外，2019 年 2 月再次进行了更新检索，但未检索到新的符合纳入标准的研究。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立筛选文献：首先阅读文题和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献，进一步阅读全文进行复筛。如遇分歧，则由两人讨论或与第三方讨论解决。
2 位研究者按预先设计好的标准化数据提取表独立提取数据，包括：① 基本信息（作者、年份、各组病例数、基线情况）；② 干预及对照措施、洗脱期、随访周期、失访情况；③ 结局数据。若遇分歧，则由两人讨论或与第三方讨论解决。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 手册 5.1.0 中推荐的针对 RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。偏倚风险评价包括随机序列产生、分配隐藏、对受试者和干预者施盲、对结果评价者施盲、结果数据完整性、选择性结果报告、临床试验资助 7 个条目，每个条目评价结果分低风险、不清楚和高风险 3 个等级，最终以偏倚风险图表示。2 位研究者使用标准化数据提取表独立对纳入研究进行偏倚风险评价，对不一致的结果通过讨论或征求第三方意见解决。
1.5 统计学方法
采用 Cochrane 协作网提供的 Cochrane Review Manager 5.3（RevMan 5.3）软件进行 meta 分析。对连续型变量，采用均数差（mean difference，MD）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）为效应分析统计量；对于二分类变量，采用风险比（relative risk，RR）及 95%CI 为效应分析统计量。本次系统评价所关注的次要结局指标，均采用干预后较干预前的改变量进行评价。因此，对于未报告干预后与干预前差值，而是分别报告干预前与干预后的值的研究，我们采用如下公式计算获得干预后与干预前的差值及其标准差：
 |
，干预前后的相关系数 r 设定为 0.5[用 Z 检验合并效应量，检验水准设为 α=0.05。Meta 分析纳入研究结果间的统计学异质性采用 χ2 检验进行分析，检验水准设为 α=0.10，同时，用 I2 定量评价异质性的大小。若 P>0.10，提示各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析；若 P≤0.10，提示各研究结果间存在统计学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。采用亚组分析对异质性来源进行探索。此外，通过逐个剔除单一研究的方法进行敏感性分析，观察单个研究对合并效应量的影响，分析 meta 分析结果的稳定性。采用漏斗图定性评价发表偏倚，若散点在漏斗两侧呈对称分布，则提示 meta 分析结果受发表偏倚影响的可能行较小，否则，提示存在发表偏倚的可能。
2 结果
初检获得相关文献 4 030 篇，剔重后剩余 1 776 篇。阅读文题和摘要进行初筛排除 1 749 篇，对剩余的 27 篇文献进一步阅读全文进行复筛，因结局指标不符排除 2 篇，随访时间<8 周或不清楚排除 5 篇，干预措施非左旋氨氯地平药物治疗排除 2 篇，结局数据缺失排除 2 篇，最终纳入 16 篇文献。文献筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：PubMed（
2.1 纳入研究的基本特征
最终纳入 16 个研究[21-36]，共 3 946 例患者，其中试验组 1 983 例，对照组 1 963 例。纳入研究患者平均年龄在 48.5～73.5 岁，平均基线收缩压在 148～170 mm Hg，平均基线舒张压在 92～110 mm Hg，平均病程在 7～13.4 年。10 个研究[21-25, 27-31]报告了试验前患者停用原用抗高血压药的周期，其中 1 个研究[23]洗脱期为 1 周，其余 9 个研究洗脱期为 2 周。纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基线特征
2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果
6 个研究[27-28, 30-32, 34]报告了随机序列的产生方法，其中 5 个[27-28, 31-32, 34]判断为随机方法充分，1 个[30]为不充分；仅 2 个研究[28, 31]报告了分配隐藏的具体方法，且均判断为充分；4 个研究[27-28, 31, 35]报告了对研究者和受试者施盲，均判断为盲法充分；所有研究[21-36]均未报告结局评价者盲法；12 个研究[21-23, 25-31, 35-36]报告了退出/失访情况，其中 8 个存在退出/失访[21, 25-28, 31, 35-36]，4 个无退出/失访[22-23, 29-30]；2 个研究[35-36]报告了临床试验注册的相关信息，可以获得研究方案，从研究方案判断不存在选择性报告的情况，其余研究均无法判断是否存在选择性报告情况；1 个研究[36]报告了研究的资助情况，但判断可能存在直接利益冲突，其余研究均未报告研究资助情况。因此，总体上，纳入研究存在中到高度偏倚风险的可能。见图 2。
图2
偏倚风险评价
a. 纳入单个研究的偏倚风险评价；b. 纳入研究总体偏倚风险评价；①：随机序列产生（选择偏倚）；②：分配隐藏（选择偏倚）；③：对受试者和干预人员施盲（实施偏倚）；④：对结果评价者施盲（测量偏倚）；⑤：结局数据不完整（失访偏倚）；⑥：选择性报告（报告偏倚）；⑦：其他偏倚；绿色表示偏倚风险低，黄色表示偏倚风险不清楚，红色表示偏倚风险高
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 左旋氨氯地平 vs. 氨氯地平
① 全因死亡率及心血管疾病死亡率、发病率：所有研究均未报告此类结局指标。
② 不良事件所致失访：共纳入 11 个研究[21-31]，未进行 meta 分析。7 个研究[22-24, 27, 29-31]报告左旋氨氯地平组与氨氯地平组均未发生不良事件所致失访，2 个研究[21, 25]报告左旋氨氯地平组与氨氯地平组因不良事件所致失访例数分别为 0 和 4 例，2 个研究[26, 28]报告左旋氨氯地平组与氨氯地平组因不良事件所致失访例数分别为 0 和 1 例。
③ 治疗前后 cIMT 改变：共纳入 2 个研究[30-31]。固定效应模型 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后 cIMT 改变差异有统计学意义［MD=–0.21 mm，95%CI（–0.35，–0.07），P=0.003］，左旋氨氯地平组降低 cIMT 效果优于氨氯地平组。见表 2。
表2
左旋氨氯地平与氨氯地平治疗高血压的 meta 分析结果
④ 治疗前后 LVPWT 改变：仅纳入 1 个研究[24]（280 例患者），未进行 meta 分析。其结果显示左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后 LVPWT 改变差异无统计学意义［MD=0.30 mm，95%CI（–0.06，0.66）mm，P=0.10］。
⑤ 治疗前后 TNF-α 水平改变：纳入研究均未报告该结局指标。
⑥ 治疗前后脉压改变：仅纳入 1 个研究[29]（160 例患者），未进行 meta 分析。其结果显示左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后脉压改变差异有统计学意义［MD=–5.90 mm Hg，95%CI（–8.57，–3.23）mm Hg，P<0.000 1］，提示左旋氨氯地平组降低脉压效果优于氨氯地平组。
⑦ 治疗前后心率改变：共纳入 5 个研究[21, 25-26, 29-30]。固定效应模型 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后心率改变差异无统计学意义［MD=–0.82 次/min，95%CI（–2.04，0.40）次/min，P=0.19］，见表 2。由于纳入研究不足 10 个，故未绘制漏斗图（下同）。
⑧ 治疗前后 BPV 改变：仅纳入 1 个研究[31]（228 例患者），未进行 meta 分析。其结果显示左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后收缩压变异性改变差异无统计学意义［MD=–0.20，95%CI（–0.84，0.44），P=0.54］；左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后舒张压变异性改变差异无统计学意义［MD=–0.00%，95%CI（–0.00，0.00）%，P=1.00］。
⑨ 治疗前后收缩压改变：共纳入 13 个研究[21-33]。随机效应模型 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后收缩压改变间的差异有统计学意义［MD=–5.08 mm Hg，95%CI（–9.61，–0.55）mm Hg，P=0.03］，左旋氨氯地平组降低收缩压效果优于氨氯地平组，见表 2。通过逐一排除单一研究进行敏感性分析，结果发生实质性改变，提示结果稳定性较差。漏斗图不对称，提示存在发表偏倚可能性较大（图 3a）。
图3
左旋氨氯地平与氨氯地平治疗高血压的漏斗图分析
a. 基于治疗前后收缩压改变的漏斗图；b. 基于治疗前后舒张压改变的漏斗图；c. 基于不良事件发生率的漏斗图
⑩ 治疗前后舒张压改变：共纳入 13 个研究[21-33]。随机效应模型 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后舒张压改变间的差异有统计学意义［MD=–4.60 mm Hg，95%CI（–7.82，–1.39）mm Hg，P=0.005］，左旋氨氯地平组降低舒张压效果优于氨氯地平组，见表 2。通过逐一排除单一研究进行敏感性分析，结果无实质性改变，提示结果稳定性较好。漏斗图不对称，提示存在发表偏倚可能性较大（图 3b）。
⑪ 不良事件发生率：共纳入 11 个研究[21-31]。固定效应模型 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平不良事件发生率差异有统计学意义［RR=0.55，95%CI（0.40，0.77），P=0.000 4］，左旋氨氯地平组不良事件发生率低于氨氯地平组，见表 2。漏斗图对称，提示存在发表偏倚可能性较小（图 3c）。左旋氨氯地平发生的常见不良反应为头晕、头痛、面色潮红、胸痛、乏力、胃部不适、踝部水肿等，严重不良反应罕见。
⑫ 亚组分析：因纳入的临床试验随访时长差别较大，故按随访时长为 8、12、24、48 周对降压效果进行亚组分析。左旋氨氯地平与氨氯地平治疗原发性高血压治疗前后收缩压改变的随机效应模型 meta 分析结果显示，8、12、24、48 周左旋氨氯地平组与氨氯地平组间差异均无统计学意义。左旋氨氯地平与氨氯地平治疗原发性高血压治疗前后舒张压改变的随机效应模型 meta 分析结果显示，仅 12 周显示左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后舒张压改变间的差异有统计学意义［MD=–3.20 mm Hg，95%CI（–5.35，–1.05）mm Hg，P=0.003］，提示 12 周时左旋氨氯地平组降低舒张压效果可能优于氨氯地平组；而 8、24、48 周左旋氨氯地平组与氨氯地平组间差异均无统计学意义。见表 3。
表3
不同随访时长左旋氨氯地平与氨氯地平降压效果的亚组分析
2.3.2 2.5 mg 左旋氨氯地平 vs. 5.0 mg 左旋氨氯地平
① 全因死亡率及心血管疾病死亡率、发病率：所有研究均未报告此类结局指标。
② 不良事件所致失访：共纳入 3 个研究[34-36]，未进行 meta 分析。2 个研究[34-35]报告 2.5 mg 左旋氨氯地平组与 5.0 mg 左旋氨氯地平组均未发生不良事件所致失访，1 个研究[36]报告 2.5 mg 左旋氨氯地平组与 5.0 mg 左旋氨氯地平组因不良事件所致失访例数分别为 1 例和 2 例。
③ 治疗前后收缩压改变：共纳入 3 个研究[34-36]。随机效应模型 meta 分析结果显示，2.5 mg 左旋氨氯地平与 5.0 mg 左旋氨氯地平治疗前后收缩压改变差异有统计学意义［MD=4.17 mm Hg，95%CI（2.23，6.11）mm Hg，P<0.000 1］，5.0 mg 左旋氨氯地平组降低收缩压效果优于 2.5 mg 左旋氨氯地平组。见表 4。
表4
2.5 mg 左旋氨氯地平与 5.0 mg 左旋氨氯地平治疗高血压的 meta 分析结果
④ 治疗前后舒张压改变：共纳入 3 个研究[34-36]。随机效应模型 meta 分析结果显示，2.5 mg 左旋氨氯地平与 5.0 mg 左旋氨氯地平治疗前后舒张压改变差异有统计学意义［MD=1.84 mm Hg，95%CI（1.17，2.52）mm Hg，P<0.000 01］，5.0 mg 左旋氨氯地平组降低舒张压效果优于 2.5 mg 左旋氨氯地平组。见表 4。
⑤ 不良事件发生率：共纳入 3 个研究[34-36]。固定效应模型 meta 分析结果显示，2.5 mg 左旋氨氯地平与 5.0 mg 左旋氨氯地平不良事件发生率差异无统计学意义［RR=0.88，95%CI（0.67，1.16），P=0.37］。见表 4。
3 讨论
高血压治疗最主要的目的是减少心脑血管事件的发生，降低因此而导致的死亡和残疾。我们根据结局指标的重要性，将评价高血压治疗有效性的指标分为 3 个层级。其中反映患者治疗终点的全因死亡率、心脑血管疾病死亡率和发病率是主要且关键的结局；间接反映患者治疗终点的 cIMT、LVPWT 和 TNF-α 是次要但重要的结局；而脉压和心率的变化、BPV、治疗≥2 个月的收缩压和舒张压变化是次要结局。但是，本次系统评价纳入研究均未报告我们所关注的主要结局指标，少有研究报告次要但重要的间接指标，绝大多数研究报告的仅是左旋氨氯地平治疗高血压的降压效果，且部分研究因降压效果时间小于 8 周而未被纳入分析。此外，本研究纳入人群为未合并其他重大疾病的轻、中度原发性高血压患者，年龄均数在 48.5～73.5 岁，基线收缩压均数在 148～170 mm Hg，基线舒张压均数在 92～110 mm Hg，病程均数在 7～13.4 年。
本次 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平降血压、脉压效果略优于氨氯地平，在降低间接反映远期预后的 cIMT 指标效果上更好，且左旋氨氯地平不良事件发生率更低。左旋氨氯地平与氨氯地平的药理机制基本相似，主要通过对钙离子跨膜进入心肌细胞及平滑肌的收缩进行选择性抑制，从而达到减少钙离子内流并松弛血管平滑肌的作用[5]；且能减少血管平滑肌细胞增生，而平滑肌细胞增生在 cIMT 增厚形成中起关键作用，其通过控制血管平滑肌细胞增生，从而减缓 cIMT 增厚[37]。左旋氨氯地平降低血压、脉压及 cIMT 效果更好，可能的原因是消旋体氨氯地平不与水缔合，而左旋氨氯地平可缔合一个水分子，易被身体吸收，生物利用度更高。而左旋氨氯地平安全性更好的原因可能是，氨氯地平有左旋和右旋两种同型异构体，右旋氨氯地平不但几乎没有降压效果，且具有较大的毒性[38]，左旋氨氯地平去掉了几乎没有药理活性且毒性较大的右旋部分，故在保留氨氯地平全部药理优势的基础上提高了临床使用的安全性[39]。
本研究与以往研究在降低血压及不良反应发生率结局上的结果一致。任晓蕾等[14]的 meta 分析结果表明，左旋氨氯地平治疗原发性高血压的疗效与氨氯地平相当，降低舒张压的效果更好，不良反应更少。李连等[15]的研究表明，左旋氨氯地平治疗原发性高血压的疗效优于氨氯地平，降低 24 h 动态舒张压、诊室收缩压的效果更好，不良反应更少，而两组 24 h 收缩压和诊室舒张压降压效果在统计学上没有意义，但在临床效果上左旋氨氯地平优于氨氯地平。Liu 等[16]的研究结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平降压效果相当，仅纳入高质量研究时水肿发生率在两组相似，当纳入所有研究时左旋氨氯地平水肿发生率更低。
另外，我们首次对初始不同剂量左旋氨氯地平比较的 meta 分析结果显示，5.0 mg 左旋氨氯地平降低收缩压、舒张压效果均优于 2.5 mg 左旋氨氯地平，两组不良反应发生率差别无统计学意义，但高剂量组有更多不良反应发生的趋势。
本研究的局限性：① 纳入研究存在中、高度偏倚风险，导致研究结果的可靠性降低；② 纳入研究缺乏对终点结局指标（包括全因死亡率、心脑血管疾病死亡率和发病率）的报告，在一定程度上会降低研究结果的适用性；③ 纳入研究患者间病程存在较大差异，且有 62.5%（10/16）的研究未报告病程长短，而病程长短可能对药物疗效产生影响，从而可能对评价结果造成影响，降低结果的可靠性；④ 纳入研究均来自中国，在将研究结果推广到其他人群时适用性降低；⑤ 漏斗图提示存在发表偏倚的风险较大，而多数纳入研究未报告利益冲突，不排除纳入研究受利益冲突影响而选择性报告研究结果的可能，从而夸大干预效应；⑥ 受基线血压、病程及随访时长等因素的影响，部分结局 meta 分析纳入研究间存在较大异质性，降低了研究结果的可靠性；⑦ 部分结局纳入研究少，样本量小，可能导致 meta 分析样本量仍然不足，效应量可信区间较宽，影响结果的精确性，不排除存在假阳性、假阴性结果的可能性；⑧ 在设置研究纳入排除标准时，排除了非统计源中文期刊，不排除个别高质量研究被误排的可能；⑨ 部分数据为转换获得，可能与实际数据存在差异；⑩ 部分研究由于数据缺失而被排除，可能导致偏倚。
综上所述，左旋氨氯地平降血压、脉压效果略优于氨氯地平，在降低间接反映远期预后的 cIMT 指标效果上更好，且不良事件发生率更低；与 2.5 mg 左旋氨氯地平比较，5.0 mg 左旋氨氯地平降压效果更好，安全性可能相似。而对于左旋氨氯地平治疗高血压在全因死亡率、心脑血管疾病死亡率和发病率等远期终点结局指标上的效果，因缺乏相关数据，无法得出结论。受纳入研究数量和质量的限制，本研究结论尚需进一步开展更多高质量、大样本的 RCT 进行验证。
利益冲突声明：作者声明不存在关于研究、作者关系和（或）文章发表的潜在的利益冲突。
高血压是一种与心脏和血管结构改变相关的疾病，是心血管疾病的主要危险因素，其增加了心肌梗死、脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病、外周血管疾病和终末期肾病的发病及死亡风险[1]。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2015 年）》[2]，2012 年全国成人高血压患病率为 25.2%，治疗控制率为 33.6%，且患病率仍在上升。氨氯地平是一种钙拮抗剂降压药，有左旋和右旋异构体，左旋氨氯地平是由我国首先采用拆分技术研制的上市产品[3-6]。
近年全球高血压试验研究开始重视高血压靶器官损伤标志物，如左心室质量指数、颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）等，而血压升高仅是高血压靶器官损伤的中间指标[7-12]。目前尚无确切证据表明将血压降到 140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下能减少心血管疾病的发病率和死亡率[13]。已发表的左旋氨氯地平与氨氯地平治疗高血压 meta 分析[14-17]仅关注了降血压及不良反应发生率结局，而未重视高血压靶器官损伤结局。
本研究旨在评价左旋氨氯地平与氨氯地平比较，以及初始 2.5 mg 左旋氨氯地平与初始 5.0 mg 左旋氨氯地平比较治疗原发性高血压的有效性（重点关注高血压靶器官损伤结局）和安全性，为临床合理选择降压药提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究设计：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。② 研究对象：轻、中度原发性高血压患者。年龄、性别不限。③ 干预措施：A. 左旋氨氯地平 vs. 氨氯地平；B. 2.5 mg 左旋氨氯地平 vs. 5.0 mg 左旋氨氯地平。④ 结局指标：主要结局指标：A. 全因死亡率；B. 心脑血管疾病死亡率、发病率；C. 不良事件所致失访。次要结局指标：A. cIMT；B. 左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）；C. 肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）；D. 脉压、心率的变化；E. 血压变异性（blood pressure variability，BPV）；F. 治疗≥2 个月的收缩压和舒张压变化；G. 不良事件发生率。
1.1.2 排除标准
① 纳入高血压合并其他重大疾病或妊娠患者的研究；② 无法获得完整结局数据的研究；③ 中文文献中来自非中国科技论文统计源期刊的文献。
1.2 检索策略
计算机检索 Embase（Ovid）、Medline （PubMed）、CENTRAL、美国临床试验注册平台（ClinicalTrials.gov）、中国知网数据库、万方数据库和维普数据库，检索时限均为建库至 2018 年 1 月，搜集左旋氨氯地平治疗高血压的相关 RCT。检索策略根据 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0[18]中针对不同数据库制定的高敏感检索策略制定。手工检索纳入研究的参考文献。以 Embase 数据库为例，具体检索策略见框 1。此外，2019 年 2 月再次进行了更新检索，但未检索到新的符合纳入标准的研究。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位研究者独立筛选文献：首先阅读文题和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献，进一步阅读全文进行复筛。如遇分歧，则由两人讨论或与第三方讨论解决。
2 位研究者按预先设计好的标准化数据提取表独立提取数据，包括：① 基本信息（作者、年份、各组病例数、基线情况）；② 干预及对照措施、洗脱期、随访周期、失访情况；③ 结局数据。若遇分歧，则由两人讨论或与第三方讨论解决。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 手册 5.1.0 中推荐的针对 RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。偏倚风险评价包括随机序列产生、分配隐藏、对受试者和干预者施盲、对结果评价者施盲、结果数据完整性、选择性结果报告、临床试验资助 7 个条目，每个条目评价结果分低风险、不清楚和高风险 3 个等级，最终以偏倚风险图表示。2 位研究者使用标准化数据提取表独立对纳入研究进行偏倚风险评价，对不一致的结果通过讨论或征求第三方意见解决。
1.5 统计学方法
采用 Cochrane 协作网提供的 Cochrane Review Manager 5.3（RevMan 5.3）软件进行 meta 分析。对连续型变量，采用均数差（mean difference，MD）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）为效应分析统计量；对于二分类变量，采用风险比（relative risk，RR）及 95%CI 为效应分析统计量。本次系统评价所关注的次要结局指标，均采用干预后较干预前的改变量进行评价。因此，对于未报告干预后与干预前差值，而是分别报告干预前与干预后的值的研究，我们采用如下公式计算获得干预后与干预前的差值及其标准差：
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用 Z 检验合并效应量，检验水准设为 α=0.05。Meta 分析纳入研究结果间的统计学异质性采用 χ2 检验进行分析，检验水准设为 α=0.10，同时，用 I2 定量评价异质性的大小。若 P>0.10，提示各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析；若 P≤0.10，提示各研究结果间存在统计学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。采用亚组分析对异质性来源进行探索。此外，通过逐个剔除单一研究的方法进行敏感性分析，观察单个研究对合并效应量的影响，分析 meta 分析结果的稳定性。采用漏斗图定性评价发表偏倚，若散点在漏斗两侧呈对称分布，则提示 meta 分析结果受发表偏倚影响的可能行较小，否则，提示存在发表偏倚的可能。
2 结果
初检获得相关文献 4 030 篇，剔重后剩余 1 776 篇。阅读文题和摘要进行初筛排除 1 749 篇，对剩余的 27 篇文献进一步阅读全文进行复筛，因结局指标不符排除 2 篇，随访时间<8 周或不清楚排除 5 篇，干预措施非左旋氨氯地平药物治疗排除 2 篇，结局数据缺失排除 2 篇，最终纳入 16 篇文献。文献筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：PubMed（
2.1 纳入研究的基本特征
最终纳入 16 个研究[21-36]，共 3 946 例患者，其中试验组 1 983 例，对照组 1 963 例。纳入研究患者平均年龄在 48.5～73.5 岁，平均基线收缩压在 148～170 mm Hg，平均基线舒张压在 92～110 mm Hg，平均病程在 7～13.4 年。10 个研究[21-25, 27-31]报告了试验前患者停用原用抗高血压药的周期，其中 1 个研究[23]洗脱期为 1 周，其余 9 个研究洗脱期为 2 周。纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基线特征
2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果
6 个研究[27-28, 30-32, 34]报告了随机序列的产生方法，其中 5 个[27-28, 31-32, 34]判断为随机方法充分，1 个[30]为不充分；仅 2 个研究[28, 31]报告了分配隐藏的具体方法，且均判断为充分；4 个研究[27-28, 31, 35]报告了对研究者和受试者施盲，均判断为盲法充分；所有研究[21-36]均未报告结局评价者盲法；12 个研究[21-23, 25-31, 35-36]报告了退出/失访情况，其中 8 个存在退出/失访[21, 25-28, 31, 35-36]，4 个无退出/失访[22-23, 29-30]；2 个研究[35-36]报告了临床试验注册的相关信息，可以获得研究方案，从研究方案判断不存在选择性报告的情况，其余研究均无法判断是否存在选择性报告情况；1 个研究[36]报告了研究的资助情况，但判断可能存在直接利益冲突，其余研究均未报告研究资助情况。因此，总体上，纳入研究存在中到高度偏倚风险的可能。见图 2。
图2
偏倚风险评价
a. 纳入单个研究的偏倚风险评价；b. 纳入研究总体偏倚风险评价；①：随机序列产生（选择偏倚）；②：分配隐藏（选择偏倚）；③：对受试者和干预人员施盲（实施偏倚）；④：对结果评价者施盲（测量偏倚）；⑤：结局数据不完整（失访偏倚）；⑥：选择性报告（报告偏倚）；⑦：其他偏倚；绿色表示偏倚风险低，黄色表示偏倚风险不清楚，红色表示偏倚风险高
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 左旋氨氯地平 vs. 氨氯地平
① 全因死亡率及心血管疾病死亡率、发病率：所有研究均未报告此类结局指标。
② 不良事件所致失访：共纳入 11 个研究[21-31]，未进行 meta 分析。7 个研究[22-24, 27, 29-31]报告左旋氨氯地平组与氨氯地平组均未发生不良事件所致失访，2 个研究[21, 25]报告左旋氨氯地平组与氨氯地平组因不良事件所致失访例数分别为 0 和 4 例，2 个研究[26, 28]报告左旋氨氯地平组与氨氯地平组因不良事件所致失访例数分别为 0 和 1 例。
③ 治疗前后 cIMT 改变：共纳入 2 个研究[30-31]。固定效应模型 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后 cIMT 改变差异有统计学意义［MD=–0.21 mm，95%CI（–0.35，–0.07），P=0.003］，左旋氨氯地平组降低 cIMT 效果优于氨氯地平组。见表 2。
表2
左旋氨氯地平与氨氯地平治疗高血压的 meta 分析结果
④ 治疗前后 LVPWT 改变：仅纳入 1 个研究[24]（280 例患者），未进行 meta 分析。其结果显示左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后 LVPWT 改变差异无统计学意义［MD=0.30 mm，95%CI（–0.06，0.66）mm，P=0.10］。
⑤ 治疗前后 TNF-α 水平改变：纳入研究均未报告该结局指标。
⑥ 治疗前后脉压改变：仅纳入 1 个研究[29]（160 例患者），未进行 meta 分析。其结果显示左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后脉压改变差异有统计学意义［MD=–5.90 mm Hg，95%CI（–8.57，–3.23）mm Hg，P<0.000 1］，提示左旋氨氯地平组降低脉压效果优于氨氯地平组。
⑦ 治疗前后心率改变：共纳入 5 个研究[21, 25-26, 29-30]。固定效应模型 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后心率改变差异无统计学意义［MD=–0.82 次/min，95%CI（–2.04，0.40）次/min，P=0.19］，见表 2。由于纳入研究不足 10 个，故未绘制漏斗图（下同）。
⑧ 治疗前后 BPV 改变：仅纳入 1 个研究[31]（228 例患者），未进行 meta 分析。其结果显示左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后收缩压变异性改变差异无统计学意义［MD=–0.20，95%CI（–0.84，0.44），P=0.54］；左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后舒张压变异性改变差异无统计学意义［MD=–0.00%，95%CI（–0.00，0.00）%，P=1.00］。
⑨ 治疗前后收缩压改变：共纳入 13 个研究[21-33]。随机效应模型 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后收缩压改变间的差异有统计学意义［MD=–5.08 mm Hg，95%CI（–9.61，–0.55）mm Hg，P=0.03］，左旋氨氯地平组降低收缩压效果优于氨氯地平组，见表 2。通过逐一排除单一研究进行敏感性分析，结果发生实质性改变，提示结果稳定性较差。漏斗图不对称，提示存在发表偏倚可能性较大（图 3a）。
图3
左旋氨氯地平与氨氯地平治疗高血压的漏斗图分析
a. 基于治疗前后收缩压改变的漏斗图；b. 基于治疗前后舒张压改变的漏斗图；c. 基于不良事件发生率的漏斗图
⑩ 治疗前后舒张压改变：共纳入 13 个研究[21-33]。随机效应模型 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后舒张压改变间的差异有统计学意义［MD=–4.60 mm Hg，95%CI（–7.82，–1.39）mm Hg，P=0.005］，左旋氨氯地平组降低舒张压效果优于氨氯地平组，见表 2。通过逐一排除单一研究进行敏感性分析，结果无实质性改变，提示结果稳定性较好。漏斗图不对称，提示存在发表偏倚可能性较大（图 3b）。
⑪ 不良事件发生率：共纳入 11 个研究[21-31]。固定效应模型 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平不良事件发生率差异有统计学意义［RR=0.55，95%CI（0.40，0.77），P=0.000 4］，左旋氨氯地平组不良事件发生率低于氨氯地平组，见表 2。漏斗图对称，提示存在发表偏倚可能性较小（图 3c）。左旋氨氯地平发生的常见不良反应为头晕、头痛、面色潮红、胸痛、乏力、胃部不适、踝部水肿等，严重不良反应罕见。
⑫ 亚组分析：因纳入的临床试验随访时长差别较大，故按随访时长为 8、12、24、48 周对降压效果进行亚组分析。左旋氨氯地平与氨氯地平治疗原发性高血压治疗前后收缩压改变的随机效应模型 meta 分析结果显示，8、12、24、48 周左旋氨氯地平组与氨氯地平组间差异均无统计学意义。左旋氨氯地平与氨氯地平治疗原发性高血压治疗前后舒张压改变的随机效应模型 meta 分析结果显示，仅 12 周显示左旋氨氯地平与氨氯地平治疗前后舒张压改变间的差异有统计学意义［MD=–3.20 mm Hg，95%CI（–5.35，–1.05）mm Hg，P=0.003］，提示 12 周时左旋氨氯地平组降低舒张压效果可能优于氨氯地平组；而 8、24、48 周左旋氨氯地平组与氨氯地平组间差异均无统计学意义。见表 3。
表3
不同随访时长左旋氨氯地平与氨氯地平降压效果的亚组分析
2.3.2 2.5 mg 左旋氨氯地平 vs. 5.0 mg 左旋氨氯地平
① 全因死亡率及心血管疾病死亡率、发病率：所有研究均未报告此类结局指标。
② 不良事件所致失访：共纳入 3 个研究[34-36]，未进行 meta 分析。2 个研究[34-35]报告 2.5 mg 左旋氨氯地平组与 5.0 mg 左旋氨氯地平组均未发生不良事件所致失访，1 个研究[36]报告 2.5 mg 左旋氨氯地平组与 5.0 mg 左旋氨氯地平组因不良事件所致失访例数分别为 1 例和 2 例。
③ 治疗前后收缩压改变：共纳入 3 个研究[34-36]。随机效应模型 meta 分析结果显示，2.5 mg 左旋氨氯地平与 5.0 mg 左旋氨氯地平治疗前后收缩压改变差异有统计学意义［MD=4.17 mm Hg，95%CI（2.23，6.11）mm Hg，P<0.000 1］，5.0 mg 左旋氨氯地平组降低收缩压效果优于 2.5 mg 左旋氨氯地平组。见表 4。
表4
2.5 mg 左旋氨氯地平与 5.0 mg 左旋氨氯地平治疗高血压的 meta 分析结果
④ 治疗前后舒张压改变：共纳入 3 个研究[34-36]。随机效应模型 meta 分析结果显示，2.5 mg 左旋氨氯地平与 5.0 mg 左旋氨氯地平治疗前后舒张压改变差异有统计学意义［MD=1.84 mm Hg，95%CI（1.17，2.52）mm Hg，P<0.000 01］，5.0 mg 左旋氨氯地平组降低舒张压效果优于 2.5 mg 左旋氨氯地平组。见表 4。
⑤ 不良事件发生率：共纳入 3 个研究[34-36]。固定效应模型 meta 分析结果显示，2.5 mg 左旋氨氯地平与 5.0 mg 左旋氨氯地平不良事件发生率差异无统计学意义［RR=0.88，95%CI（0.67，1.16），P=0.37］。见表 4。
3 讨论
高血压治疗最主要的目的是减少心脑血管事件的发生，降低因此而导致的死亡和残疾。我们根据结局指标的重要性，将评价高血压治疗有效性的指标分为 3 个层级。其中反映患者治疗终点的全因死亡率、心脑血管疾病死亡率和发病率是主要且关键的结局；间接反映患者治疗终点的 cIMT、LVPWT 和 TNF-α 是次要但重要的结局；而脉压和心率的变化、BPV、治疗≥2 个月的收缩压和舒张压变化是次要结局。但是，本次系统评价纳入研究均未报告我们所关注的主要结局指标，少有研究报告次要但重要的间接指标，绝大多数研究报告的仅是左旋氨氯地平治疗高血压的降压效果，且部分研究因降压效果时间小于 8 周而未被纳入分析。此外，本研究纳入人群为未合并其他重大疾病的轻、中度原发性高血压患者，年龄均数在 48.5～73.5 岁，基线收缩压均数在 148～170 mm Hg，基线舒张压均数在 92～110 mm Hg，病程均数在 7～13.4 年。
本次 meta 分析结果显示，左旋氨氯地平降血压、脉压效果略优于氨氯地平，在降低间接反映远期预后的 cIMT 指标效果上更好，且左旋氨氯地平不良事件发生率更低。左旋氨氯地平与氨氯地平的药理机制基本相似，主要通过对钙离子跨膜进入心肌细胞及平滑肌的收缩进行选择性抑制，从而达到减少钙离子内流并松弛血管平滑肌的作用[5]；且能减少血管平滑肌细胞增生，而平滑肌细胞增生在 cIMT 增厚形成中起关键作用，其通过控制血管平滑肌细胞增生，从而减缓 cIMT 增厚[37]。左旋氨氯地平降低血压、脉压及 cIMT 效果更好，可能的原因是消旋体氨氯地平不与水缔合，而左旋氨氯地平可缔合一个水分子，易被身体吸收，生物利用度更高。而左旋氨氯地平安全性更好的原因可能是，氨氯地平有左旋和右旋两种同型异构体，右旋氨氯地平不但几乎没有降压效果，且具有较大的毒性[38]，左旋氨氯地平去掉了几乎没有药理活性且毒性较大的右旋部分，故在保留氨氯地平全部药理优势的基础上提高了临床使用的安全性[39]。
本研究与以往研究在降低血压及不良反应发生率结局上的结果一致。任晓蕾等[14]的 meta 分析结果表明，左旋氨氯地平治疗原发性高血压的疗效与氨氯地平相当，降低舒张压的效果更好，不良反应更少。李连等[15]的研究表明，左旋氨氯地平治疗原发性高血压的疗效优于氨氯地平，降低 24 h 动态舒张压、诊室收缩压的效果更好，不良反应更少，而两组 24 h 收缩压和诊室舒张压降压效果在统计学上没有意义，但在临床效果上左旋氨氯地平优于氨氯地平。Liu 等[16]的研究结果显示，左旋氨氯地平与氨氯地平降压效果相当，仅纳入高质量研究时水肿发生率在两组相似，当纳入所有研究时左旋氨氯地平水肿发生率更低。
另外，我们首次对初始不同剂量左旋氨氯地平比较的 meta 分析结果显示，5.0 mg 左旋氨氯地平降低收缩压、舒张压效果均优于 2.5 mg 左旋氨氯地平，两组不良反应发生率差别无统计学意义，但高剂量组有更多不良反应发生的趋势。
本研究的局限性：① 纳入研究存在中、高度偏倚风险，导致研究结果的可靠性降低；② 纳入研究缺乏对终点结局指标（包括全因死亡率、心脑血管疾病死亡率和发病率）的报告，在一定程度上会降低研究结果的适用性；③ 纳入研究患者间病程存在较大差异，且有 62.5%（10/16）的研究未报告病程长短，而病程长短可能对药物疗效产生影响，从而可能对评价结果造成影响，降低结果的可靠性；④ 纳入研究均来自中国，在将研究结果推广到其他人群时适用性降低；⑤ 漏斗图提示存在发表偏倚的风险较大，而多数纳入研究未报告利益冲突，不排除纳入研究受利益冲突影响而选择性报告研究结果的可能，从而夸大干预效应；⑥ 受基线血压、病程及随访时长等因素的影响，部分结局 meta 分析纳入研究间存在较大异质性，降低了研究结果的可靠性；⑦ 部分结局纳入研究少，样本量小，可能导致 meta 分析样本量仍然不足，效应量可信区间较宽，影响结果的精确性，不排除存在假阳性、假阴性结果的可能性；⑧ 在设置研究纳入排除标准时，排除了非统计源中文期刊，不排除个别高质量研究被误排的可能；⑨ 部分数据为转换获得，可能与实际数据存在差异；⑩ 部分研究由于数据缺失而被排除，可能导致偏倚。
综上所述，左旋氨氯地平降血压、脉压效果略优于氨氯地平，在降低间接反映远期预后的 cIMT 指标效果上更好，且不良事件发生率更低；与 2.5 mg 左旋氨氯地平比较，5.0 mg 左旋氨氯地平降压效果更好，安全性可能相似。而对于左旋氨氯地平治疗高血压在全因死亡率、心脑血管疾病死亡率和发病率等远期终点结局指标上的效果，因缺乏相关数据，无法得出结论。受纳入研究数量和质量的限制，本研究结论尚需进一步开展更多高质量、大样本的 RCT 进行验证。
利益冲突声明：作者声明不存在关于研究、作者关系和（或）文章发表的潜在的利益冲突。
