经颅直流电刺激（tDCS）是治疗精神疾病和神经退行性疾病的重要手段。本文分别通过大鼠脑片染色图像和磁共振成像（MRI）数据重建了两个离体脑片模型，并使用有限元计算得出tDCS皮层后大鼠脑区海马处的电流密度。随后，通过神经元模型计算这些电流密度下大鼠海马锥体神经元的响应，比较两种模型在不同刺激参数下的神经元反应。结果显示，基于脑片染色图像的模型中，刺激电压最小为17 V时可引起海马锥体神经元的兴奋，而基于MRI的模型需24 V。分析表明，基于脑片染色图像的模型在精细度和电场传播模拟方面更具优势，结果更接近真实测量值，可为tDCS参数选择提供指导，并为精准刺激提供科学依据。
引用本文： 何世纪, 张广浩, 吴昌哲, 霍小林, 张李君, 张竞兮, 张丞. 基于大鼠脑片的经颅直流电刺激参数优化仿真研究. 生物医学工程学杂志, 2024, 41(5): 945-950. doi: 10.7507/1001-5515.202402007 复制
0 引言
脑部电刺激术是一种重要的神经调控技术，对于精神疾病和神经系统退行性疾病的治疗和康复发挥着重要作用。脑部电刺激术包括脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）、脑皮层电刺激（cerebral cortex stimulation，CCS）、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）等[1-4]。相较于DBS和CCS，tDCS与tACS不需要将电极植入人体即可实现对神经的调控，具有无创、安全、成本低等优点。tDCS通过表面电极向头部注入低强度电流（1～2 mA），以在头部生成电场和电流密度场的形式影响神经元静息电位的亚阈值，从而实现对皮质兴奋性的调节[5-8]。且，由于头骨对高频电流的高阻抗，使得25 Hz以上的刺激大部分被衰减，所以tDCS对组织的刺激相较于tACS更加直接[9]。
目前，tDCS已广泛应用于临床实践。在使用过程中，需要特别关注电极构成、装配、电流强度、持续时间等刺激参数。其中，电流强度是一个重要参数，选择合适的电流强度不仅能够通过刺激特定靶点的神经细胞来调节神经网络，从而精准作用于病灶，还可以减少对其他无关神经细胞或神经网络的刺激，降低可能的副作用。但tDCS对人体脑部刺激的具体效果具有显著的个体差异，即不同刺激方案和受试个体会产生不同的效果，而不当的刺激方式甚至会给受试个体造成损伤[10-15]。因此选择合适的实验模型探究tDCS的作用机制，并快速、低风险地筛选刺激方案，对其临床应用具有重要指导作用。
在动物实验中，根据对tDCS施加方式的不同分为经颅刺激、颅内刺激、体外组织刺激 [16]。其中，体外组织刺激（如脑切片）的方式广泛应用于电生理学、药理学，遗传学及成像技术研究[17-19]。相较于tDCS 的在体研究，tDCS体外组织的刺激效果不容易受到大脑表面沟回和电极蒙太奇等多种因素的影响，该刺激方式可以对大脑进行精准刺激并提供高分辨率的实验数据进行后续实验分析，并为tDCS在体研究提供补充[16, 20-21]。
tDCS方案的研究有很多是基于头模型的构建和有限元的仿真计算。例如，Saypol等[22]提出了人的3层球形头模型（头皮、头骨和大脑），并计算了tDCS产生的电场分布，但是真实人头部并不是标准的球形，这导致了计算结果与实际结果的误差较大。Cerri等[23]使用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）图像重建了真实人头模型，并根据像元灰度赋予脑内不同组织不同电导率。钟刚亮等[24]也根据MRI图像建立了包含头骨、头皮、脑脊液、灰质、白质的5层真实头模型。Nadeem等[25]则使用人体切片重建了包含头骨、头皮、脑脊液、灰质、白质、小脑等24种组织结构的头部模型。除了人头模型外，也有学者建立体积更小的动物（如大鼠）的头模型，有简单的球头模型也有真实头模型，如郑建斌等[26]使用MRI图像建立肌肉、颅骨、大脑和脑脊液的4层头模型，杜百川[27]则使用计算机断层扫描（computed tomography，CT）和冷冻切片建立了头皮、颅骨、大脑的3层头模型。但是上述研究都是基于头模型对不同电极设计或电流强度下的脑内组织的电场宏观仿真，并没有考虑这些刺激下神经元的反应，无法更好地对刺激强度的选择进行指导。
鉴于上述问题，本文使用有限元仿真和神经元模型结合的方式，通过有限元方式计算电流在脑组织中形成的电场，使用神经元模型评估电场中神经元的兴奋性；并将神经元是否兴奋作为标志，确定脑组织中刺激特定区域引起目标神经元兴奋的刺激阈值，从而为tDCS在使用过程中的参数选择提供实验基础。
1 方法
1.1 实验动物
本实验所用动物为清洁级成年雌性斯泼累格—多雷（Sprague-Dawley，SD）大鼠［SCXK（京）2020-0004］，体重220～250 g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。动物的实验过程依照《北京市实验动物管理条例》相关规定进行，经中国科学院电工研究所伦理委员会批准通过（LL202401）。
1.2 基于脑片染色图像重建大鼠脑片模型
本文首先基于大鼠“前额叶皮层及海马”联合切片重建脑片模型。该脑切片的切片深度约为2 280 μm，切片厚度为30 μm。如图1所示，使用常规方法对切片进行苏木精—伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色和焦油紫染色可以观察到脑切片中神经纤维束的走行（深蓝色部分）。
图1
HE染色和焦油紫染色后的脑切片
Figure1.
Brain sections after HE staining and cresyl violet staining
鉴于从脑切片可以直接观察到神经纤维束（脑白质），本文使用绘画软件PaintTool SAI 2（Systemax，日本）对脑片图像进行预处理，去除脑切片外部轮廓和神经纤维束以外的所有内部结构，仅保留灰质和白质的边界。使用图像处理软件ImageJ 1.54c（National Institutes of Health，美国）获得的脑切片图像中脑片的前后方向长度为15 888.5 μm。使用多物理场仿真软件COMSOL Multiphysics 5.6（COMSOL，瑞典）提供的插件（image to curve）提取预处理后的脑片的轮廓线，并建立如图2所示的厚度350 μm、前后方向长度为15 888.5 μm的脑切片模型。
图2
基于脑片染色图像重建的大鼠脑片模型
Figure2.
Reconstruction of rat brain slice model based on brain slice staining images
1.3 基于MRI重建大鼠脑片模型
本文随后采用如图3所示的MRI T2加权像对脑实质进行重建。使用三维医学图像处理软件MIMICS RESEARCH 21.0（Materialise，比利时）重建大鼠脑片，操作过程如图4所示。
图3
T2加权图像
Figure3.
T2-weighted images
图4
MIMICS重建大鼠脑片模型的过程
Figure4.
Process of MIMICS reconstruction of rat brain slice model
使用三维医学图像处理软件MIMICS RESEARCH 21.0（Materialise，比利时）对图像进行灰度值分析，通过阈值分割、区域增长、蒙版编辑、计算实体等操作去除头皮组织等，创建脑实质模型。然后根据本课题组前期的研究[28]，在三维医学图像处理软件中去除嗅球和小脑部分，提取出包含大鼠前额叶皮层及海马的切片。.
1.4 脑片的tDCS仿真
本文采用多物理场仿真软件COMSOL Multiphysics 5.6（COMSOL，瑞典）进行大鼠脑片tDCS仿真研究。软件的仿真流程如图5所示。
图5
COMSOL仿真流程
Figure5.
COMSOL simulation process
根据实际实验过程中的脑片tDCS环境，在多物理场仿真软件中建立1个刺激电极和3个检测电极。参考大鼠的脑图谱将检测电极的正极置于海马附近，负极和地相连并置于脑片检测槽的一角，刺激电极置于前额叶皮层。所有电极均简化为直径为200 μm的球体，球体上半部绝缘，下半部插入脑片。人工脑脊液模型是根据组织切片记录槽RC-27L（Warner，美国）的形状，设置为底面为六边形的柱体，高度为1 mm，底面宽度2 cm，底边长2.4 cm和4 cm。本研究假设生物组织的电导率是线性、各向同性均匀分布的[29]。大鼠脑组织的电导率参考Datta等[30]提供的人类脑组织数据，电极的电导率从材料性能数据库（Material Property Data，MatWeb）获得，具体的电导率赋值如表1所示。
表1
模型各部分的导电特性参数
Table1.
Conductivity characteristic parameters of each part of the model
1.5 神经元响应仿真
本文使用神经元和网络模拟软件NEURON 8.2.0（Yale University，美国）研究电流强度对海马神经元电活动的影响。本文采用锥体细胞作为被刺激细胞，使用Cutsuridis等[31]提供的海马锥体神经元模型参数，在NEURON 8.2.0中建立一个如图6所示的海马锥体神经元模型。该海马神经元具有一个长800 μm的尖顶树突，两个长300 μm的基树突，表面积为314 μm2的胞体和一个长150 μm的轴突。胞体的比膜电导为5×10−5 S/cm2，轴向电阻为150 Ω·cm，比膜电容为1 μF/cm2。
图6
海马椎体神经元
Figure6.
Hippocampal pyramidal neurons
本文在胞体表面施加一个电流钳（电流延迟50 ms，持续时间0.1 ms），仿真不同刺激强度下神经元的兴奋性，以确定使神经元兴奋的最小刺激强度。
2 结果
2.1 脑片电场分布
通过仿真得到1V的tDCS作用下海马附近的检测电极处的电势和电流密度，结果如图7所示。可以观察到电流在脑片中的传播方向，以及在灰质、白质和脑脊液这3类介质中的传播特性。
图7
不同模型中电流场的分布
Figure7.
Distribution of current fields in different models
2.2 神经元兴奋性特性
注入电流分别为3.5、3.8、3.9、4.0 nA时海马锥体神经元胞体膜电压随时间的变化如图8所示，可以观察到输入胞体的电流大于3.9 nA时能够引发动作电位，小于或等于3.8 nA时仅引发局部电位。
图8
不同注入电流下胞体膜电压随时间的变化
Figure8.
Changes of cell membrane voltage with time under different injection currents
2.3 刺激电压与神经元兴奋性的关系测量
本文已经通过有限元仿真得到了刺激电极电压为1 V时海马组织处检测电极顶点的电流密度模，因此可以方便地得到任意刺激电压下，海马组织处检测电极顶点的电流密度。将海马组织处检测电极顶点的电流密度模转化为刺激海马锥体神经元的注入电流，如式（1）所示：
 |
其中，I为海马锥体神经元胞体的注入电流，S为胞体的表面积，J为海马组织处的电流密度模，因此结合图8建立刺激电极的电压和大鼠海马神经元的兴奋性的关系，如表2和表3所示。在基于脑片染色图像的模型中，要使海马组织中的锥体神经元兴奋所需的最小刺激电压为17 V，而在基于MRI的模型中，这一数值则增至24 V。
表2
基于脑片染色图像的模型在不同电压刺激下海马神经元的兴奋性
Table2.
Excitability of hippocampal neuron in the model based on brain slice staining images under different voltage stimulations
表3
基于MRI的模型在不同电压刺激下海马神经元的兴奋性
Table3.
Excitability of hippocampal neuron in the model based on MRI under different voltage stimulations
3 讨论
本文将电场的有限元仿真和神经元电学模型相结合，分别采用大鼠脑片染色图像和大鼠MRI数据提供大脑组织的解剖学信息建立有限元模型，获得刺激电极产生的电场分布，然后使用神经元模型模拟tDCS下大鼠海马组织的神经元响应，旨在通过仿真建立一个理论上更优的可以模拟tDCS对大鼠脑深部海马神经元影响的模型，以期该模型可以指导tDCS的刺激参数的选择，减少对目标神经元外神经的刺激和tDCS的副作用。
研究结果显示，在基于脑片染色图像的模型中使海马组织锥体神经元兴奋的最小刺激电压为17 V，而在基于MRI的模型中使海马组织锥体神经元兴奋的最小刺激电压为24 V，基于MRI的模型得到最小刺激电压约为基于脑片染色图像的模型最小刺激电压的1.4倍。
产生这种差异的主要原因有以下三点。首先，这两种模型的解剖信息来源不同。一种是基于大鼠脑片染色图像建模，而另一种则基于MRI图像。前者的图像分辨率可以达到微米级，而后者图像的分辨率由于图像采集手段的限制，只有毫米级，因此前者提供了更加精细的脑组织细节结构，理论上仿真的结果更加准确[32]。其次， MRI图像中灰质和白质的灰度值差异不大，因此基于MRI建立的脑片模型缺乏对白质和灰质的分隔。此外本文更关注电场在白质中的传播情况，故对整个脑片赋予了白质的电导率。本文参考大鼠脑图谱在两个重建的脑片模型中的前额叶皮层放置刺激电极，在海马放置检测电极，但在基于MRI的脑片模型中没有对白质和灰质进行区分，从而造成该模型缺乏内部组织结构信息，难以准确确定刺激电极和检测电极的位置（参考基于脑片染色图像的模型中电极的位置放置），可能使得电极位置与实际位置存在一定偏差。综合分析上述因素，本研究认为基于脑片染色图像的模型与神经元电学模型结合得到的结果更优，可以辅助tDCS选择更小的刺激强度，减少可能的副作用。
本研究目前还仅限于模拟实验，在将来的研究中，将进一步进行刺激电场的实际测量并验证这些模型的仿真结果，为tDCS精准刺激提供更为精准可靠的前期科学实验依据。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：张丞和张李君进行了动物实验，何世纪进行了仿真实验并撰写初稿。张广浩、吴昌哲和霍小林提出了研究思路并提供了修改建议。张丞、何世纪和张竞兮对初稿进行了修订。
伦理声明：本研究通过了中国科学院电工研究所伦理委员会的审批（批文编号：LL202401）。
0 引言
脑部电刺激术是一种重要的神经调控技术，对于精神疾病和神经系统退行性疾病的治疗和康复发挥着重要作用。脑部电刺激术包括脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）、脑皮层电刺激（cerebral cortex stimulation，CCS）、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）等[1-4]。相较于DBS和CCS，tDCS与tACS不需要将电极植入人体即可实现对神经的调控，具有无创、安全、成本低等优点。tDCS通过表面电极向头部注入低强度电流（1～2 mA），以在头部生成电场和电流密度场的形式影响神经元静息电位的亚阈值，从而实现对皮质兴奋性的调节[5-8]。且，由于头骨对高频电流的高阻抗，使得25 Hz以上的刺激大部分被衰减，所以tDCS对组织的刺激相较于tACS更加直接[9]。
目前，tDCS已广泛应用于临床实践。在使用过程中，需要特别关注电极构成、装配、电流强度、持续时间等刺激参数。其中，电流强度是一个重要参数，选择合适的电流强度不仅能够通过刺激特定靶点的神经细胞来调节神经网络，从而精准作用于病灶，还可以减少对其他无关神经细胞或神经网络的刺激，降低可能的副作用。但tDCS对人体脑部刺激的具体效果具有显著的个体差异，即不同刺激方案和受试个体会产生不同的效果，而不当的刺激方式甚至会给受试个体造成损伤[10-15]。因此选择合适的实验模型探究tDCS的作用机制，并快速、低风险地筛选刺激方案，对其临床应用具有重要指导作用。
在动物实验中，根据对tDCS施加方式的不同分为经颅刺激、颅内刺激、体外组织刺激 [16]。其中，体外组织刺激（如脑切片）的方式广泛应用于电生理学、药理学，遗传学及成像技术研究[17-19]。相较于tDCS 的在体研究，tDCS体外组织的刺激效果不容易受到大脑表面沟回和电极蒙太奇等多种因素的影响，该刺激方式可以对大脑进行精准刺激并提供高分辨率的实验数据进行后续实验分析，并为tDCS在体研究提供补充[16, 20-21]。
tDCS方案的研究有很多是基于头模型的构建和有限元的仿真计算。例如，Saypol等[22]提出了人的3层球形头模型（头皮、头骨和大脑），并计算了tDCS产生的电场分布，但是真实人头部并不是标准的球形，这导致了计算结果与实际结果的误差较大。Cerri等[23]使用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）图像重建了真实人头模型，并根据像元灰度赋予脑内不同组织不同电导率。钟刚亮等[24]也根据MRI图像建立了包含头骨、头皮、脑脊液、灰质、白质的5层真实头模型。Nadeem等[25]则使用人体切片重建了包含头骨、头皮、脑脊液、灰质、白质、小脑等24种组织结构的头部模型。除了人头模型外，也有学者建立体积更小的动物（如大鼠）的头模型，有简单的球头模型也有真实头模型，如郑建斌等[26]使用MRI图像建立肌肉、颅骨、大脑和脑脊液的4层头模型，杜百川[27]则使用计算机断层扫描（computed tomography，CT）和冷冻切片建立了头皮、颅骨、大脑的3层头模型。但是上述研究都是基于头模型对不同电极设计或电流强度下的脑内组织的电场宏观仿真，并没有考虑这些刺激下神经元的反应，无法更好地对刺激强度的选择进行指导。
鉴于上述问题，本文使用有限元仿真和神经元模型结合的方式，通过有限元方式计算电流在脑组织中形成的电场，使用神经元模型评估电场中神经元的兴奋性；并将神经元是否兴奋作为标志，确定脑组织中刺激特定区域引起目标神经元兴奋的刺激阈值，从而为tDCS在使用过程中的参数选择提供实验基础。
1 方法
1.1 实验动物
本实验所用动物为清洁级成年雌性斯泼累格—多雷（Sprague-Dawley，SD）大鼠［SCXK（京）2020-0004］，体重220～250 g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。动物的实验过程依照《北京市实验动物管理条例》相关规定进行，经中国科学院电工研究所伦理委员会批准通过（LL202401）。
1.2 基于脑片染色图像重建大鼠脑片模型
本文首先基于大鼠“前额叶皮层及海马”联合切片重建脑片模型。该脑切片的切片深度约为2 280 μm，切片厚度为30 μm。如图1所示，使用常规方法对切片进行苏木精—伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色和焦油紫染色可以观察到脑切片中神经纤维束的走行（深蓝色部分）。
图1
HE染色和焦油紫染色后的脑切片
Figure1.
Brain sections after HE staining and cresyl violet staining
鉴于从脑切片可以直接观察到神经纤维束（脑白质），本文使用绘画软件PaintTool SAI 2（Systemax，日本）对脑片图像进行预处理，去除脑切片外部轮廓和神经纤维束以外的所有内部结构，仅保留灰质和白质的边界。使用图像处理软件ImageJ 1.54c（National Institutes of Health，美国）获得的脑切片图像中脑片的前后方向长度为15 888.5 μm。使用多物理场仿真软件COMSOL Multiphysics 5.6（COMSOL，瑞典）提供的插件（image to curve）提取预处理后的脑片的轮廓线，并建立如图2所示的厚度350 μm、前后方向长度为15 888.5 μm的脑切片模型。
图2
基于脑片染色图像重建的大鼠脑片模型
Figure2.
Reconstruction of rat brain slice model based on brain slice staining images
1.3 基于MRI重建大鼠脑片模型
本文随后采用如图3所示的MRI T2加权像对脑实质进行重建。使用三维医学图像处理软件MIMICS RESEARCH 21.0（Materialise，比利时）重建大鼠脑片，操作过程如图4所示。
图3
T2加权图像
Figure3.
T2-weighted images
图4
MIMICS重建大鼠脑片模型的过程
Figure4.
Process of MIMICS reconstruction of rat brain slice model
使用三维医学图像处理软件MIMICS RESEARCH 21.0（Materialise，比利时）对图像进行灰度值分析，通过阈值分割、区域增长、蒙版编辑、计算实体等操作去除头皮组织等，创建脑实质模型。然后根据本课题组前期的研究[28]，在三维医学图像处理软件中去除嗅球和小脑部分，提取出包含大鼠前额叶皮层及海马的切片。.
1.4 脑片的tDCS仿真
本文采用多物理场仿真软件COMSOL Multiphysics 5.6（COMSOL，瑞典）进行大鼠脑片tDCS仿真研究。软件的仿真流程如图5所示。
图5
COMSOL仿真流程
Figure5.
COMSOL simulation process
根据实际实验过程中的脑片tDCS环境，在多物理场仿真软件中建立1个刺激电极和3个检测电极。参考大鼠的脑图谱将检测电极的正极置于海马附近，负极和地相连并置于脑片检测槽的一角，刺激电极置于前额叶皮层。所有电极均简化为直径为200 μm的球体，球体上半部绝缘，下半部插入脑片。人工脑脊液模型是根据组织切片记录槽RC-27L（Warner，美国）的形状，设置为底面为六边形的柱体，高度为1 mm，底面宽度2 cm，底边长2.4 cm和4 cm。本研究假设生物组织的电导率是线性、各向同性均匀分布的[29]。大鼠脑组织的电导率参考Datta等[30]提供的人类脑组织数据，电极的电导率从材料性能数据库（Material Property Data，MatWeb）获得，具体的电导率赋值如表1所示。
表1
模型各部分的导电特性参数
Table1.
Conductivity characteristic parameters of each part of the model
1.5 神经元响应仿真
本文使用神经元和网络模拟软件NEURON 8.2.0（Yale University，美国）研究电流强度对海马神经元电活动的影响。本文采用锥体细胞作为被刺激细胞，使用Cutsuridis等[31]提供的海马锥体神经元模型参数，在NEURON 8.2.0中建立一个如图6所示的海马锥体神经元模型。该海马神经元具有一个长800 μm的尖顶树突，两个长300 μm的基树突，表面积为314 μm2的胞体和一个长150 μm的轴突。胞体的比膜电导为5×10−5 S/cm2，轴向电阻为150 Ω·cm，比膜电容为1 μF/cm2。
图6
海马椎体神经元
Figure6.
Hippocampal pyramidal neurons
本文在胞体表面施加一个电流钳（电流延迟50 ms，持续时间0.1 ms），仿真不同刺激强度下神经元的兴奋性，以确定使神经元兴奋的最小刺激强度。
2 结果
2.1 脑片电场分布
通过仿真得到1V的tDCS作用下海马附近的检测电极处的电势和电流密度，结果如图7所示。可以观察到电流在脑片中的传播方向，以及在灰质、白质和脑脊液这3类介质中的传播特性。
图7
不同模型中电流场的分布
Figure7.
Distribution of current fields in different models
2.2 神经元兴奋性特性
注入电流分别为3.5、3.8、3.9、4.0 nA时海马锥体神经元胞体膜电压随时间的变化如图8所示，可以观察到输入胞体的电流大于3.9 nA时能够引发动作电位，小于或等于3.8 nA时仅引发局部电位。
图8
不同注入电流下胞体膜电压随时间的变化
Figure8.
Changes of cell membrane voltage with time under different injection currents
2.3 刺激电压与神经元兴奋性的关系测量
本文已经通过有限元仿真得到了刺激电极电压为1 V时海马组织处检测电极顶点的电流密度模，因此可以方便地得到任意刺激电压下，海马组织处检测电极顶点的电流密度。将海马组织处检测电极顶点的电流密度模转化为刺激海马锥体神经元的注入电流，如式（1）所示：
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其中，I为海马锥体神经元胞体的注入电流，S为胞体的表面积，J为海马组织处的电流密度模，因此结合图8建立刺激电极的电压和大鼠海马神经元的兴奋性的关系，如表2和表3所示。在基于脑片染色图像的模型中，要使海马组织中的锥体神经元兴奋所需的最小刺激电压为17 V，而在基于MRI的模型中，这一数值则增至24 V。
表2
基于脑片染色图像的模型在不同电压刺激下海马神经元的兴奋性
Table2.
Excitability of hippocampal neuron in the model based on brain slice staining images under different voltage stimulations
表3
基于MRI的模型在不同电压刺激下海马神经元的兴奋性
Table3.
Excitability of hippocampal neuron in the model based on MRI under different voltage stimulations
3 讨论
本文将电场的有限元仿真和神经元电学模型相结合，分别采用大鼠脑片染色图像和大鼠MRI数据提供大脑组织的解剖学信息建立有限元模型，获得刺激电极产生的电场分布，然后使用神经元模型模拟tDCS下大鼠海马组织的神经元响应，旨在通过仿真建立一个理论上更优的可以模拟tDCS对大鼠脑深部海马神经元影响的模型，以期该模型可以指导tDCS的刺激参数的选择，减少对目标神经元外神经的刺激和tDCS的副作用。
研究结果显示，在基于脑片染色图像的模型中使海马组织锥体神经元兴奋的最小刺激电压为17 V，而在基于MRI的模型中使海马组织锥体神经元兴奋的最小刺激电压为24 V，基于MRI的模型得到最小刺激电压约为基于脑片染色图像的模型最小刺激电压的1.4倍。
产生这种差异的主要原因有以下三点。首先，这两种模型的解剖信息来源不同。一种是基于大鼠脑片染色图像建模，而另一种则基于MRI图像。前者的图像分辨率可以达到微米级，而后者图像的分辨率由于图像采集手段的限制，只有毫米级，因此前者提供了更加精细的脑组织细节结构，理论上仿真的结果更加准确[32]。其次， MRI图像中灰质和白质的灰度值差异不大，因此基于MRI建立的脑片模型缺乏对白质和灰质的分隔。此外本文更关注电场在白质中的传播情况，故对整个脑片赋予了白质的电导率。本文参考大鼠脑图谱在两个重建的脑片模型中的前额叶皮层放置刺激电极，在海马放置检测电极，但在基于MRI的脑片模型中没有对白质和灰质进行区分，从而造成该模型缺乏内部组织结构信息，难以准确确定刺激电极和检测电极的位置（参考基于脑片染色图像的模型中电极的位置放置），可能使得电极位置与实际位置存在一定偏差。综合分析上述因素，本研究认为基于脑片染色图像的模型与神经元电学模型结合得到的结果更优，可以辅助tDCS选择更小的刺激强度，减少可能的副作用。
本研究目前还仅限于模拟实验，在将来的研究中，将进一步进行刺激电场的实际测量并验证这些模型的仿真结果，为tDCS精准刺激提供更为精准可靠的前期科学实验依据。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：张丞和张李君进行了动物实验，何世纪进行了仿真实验并撰写初稿。张广浩、吴昌哲和霍小林提出了研究思路并提供了修改建议。张丞、何世纪和张竞兮对初稿进行了修订。
伦理声明：本研究通过了中国科学院电工研究所伦理委员会的审批（批文编号：LL202401）。
