引用本文： 刘会娟, 宋艳萍, 陈中山, 丁琴. 玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合光动力疗法治疗息肉样脉络膜血管病变的视力预后比较. 中华眼底病杂志, 2014, 30(3): 249-252. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.03.006 复制
玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗息肉样脉络膜血管病变(PCV)能减少病灶渗漏及脉络膜毛细血管的高灌注，但对病灶的消退作用不太明显[1]。光动力疗法(PDT)能有效封闭PCV血管，使病灶消退，但长期随访观察发现其病灶复发率及视网膜下出血发生率较高，需多次重复治疗[2]。玻璃体腔注射抗VEGF药物联合PDT治疗PCV能减少重复治疗次数，降低视网膜下出血等并发症发生率[3, 4]。但有关联合治疗在病灶消退、视力改善等方面的效果是否优于单纯PDT或玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，目前尚不能完全确定。为此，我们对比分析了玻璃体腔注射雷珠单抗(商品名：Lucentis)与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗PCV的视力预后。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究为获得广州军区武汉总医院伦理委员会批准的回顾性临床研究。在广州军区武汉总医院眼科临床确诊为PCV的36例患者36只眼纳入本研究。获得所有患者治疗及临床研究的知情同意。其中，男性21例21只眼，女性15例15只眼；年龄48~82岁，平均年龄(66.08±9.34)岁。均为单眼发病。所有患者行最小分辨角对数(logMAR)最佳矫正视力(BCVA)、裂隙灯显微镜、全视网膜镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青绿血管造影(ICGA)、光相干断层扫描(OCT)检查。患者平均logMAR BCVA为0.70±0.18。检查结果均符合PCV的诊断标准[5]。纳入标准：(1)眼底彩色照相检查可见隆起的橘黄色或红色病灶。(2)ICGA检查可见典型的息肉样病灶；异常分支的脉络膜血管网及血管网末梢有多个息肉样扩张灶，或有散在的息肉样脉络膜血管扩张灶，但无明显可辨的分支状脉络膜血管相连。排除存在PCV以外的其他病理性改变，包括糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、病理性近视、眼底血管样条纹以及其他脉络膜血管病变性疾病。
36例患者分为玻璃体腔注射雷珠单抗(单纯注射)组及与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT(联合治疗)组，每组18例患者18只眼。单纯注射组中，男性10例10只眼，女性8例8只眼；年龄48~82岁，平均 年龄(66.30±10.50)岁；平均logMAR BCVA为0.67±0.22。联合治疗组中，男性11例11只眼，女性7例7只眼；年龄50~79岁，平均年龄(65.80±8.31)岁；平均logMAR BCVA为0.74±0.15。两组间性别(χ2=0.114)、年龄(t=0.158)及logMAR BCVA(t=1.104)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
单纯注射组患者玻璃体腔注射10 mg/ml雷珠单抗(瑞士诺华制药有限公司)0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。注射后第2天行视力、眼压及裂隙灯显微镜检查，若无特殊给予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，连续3 d。参照文献[3]的方法，对logMAR BCVA下降大于0.2、新黄斑区出血、持续性或复发性视网膜下积液及黄斑水肿或OCT检查显示视网膜色素上皮(RPE)脱离者行再次注射治疗。参照文献[6, 7]的方法，于注射后1个月对患者行按需给药的再次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。联合治疗组患者参照文献[8]的方法行PDT治疗。PDT治疗后第3天行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，注射方法同单纯注射组。联合治疗3个月后根据检查结果确定是否需要重复注射治疗，重复注射治疗标准同单纯注射组。
患者随访时间不少于12个月。随访期间采用治疗前的相同检查设备与方法行logMAR BCVA、眼压、裂隙灯显微镜、全视网膜镜及OCT检查。视力有明显下降，OCT检查视网膜厚度无变化或增加，以及其他情况认为需要行眼底造影检查者，同时行FFA及ICGA检查。对比分析两组患者治疗后1、3、6、12个月logMAR BCVA的变化情况。以末次随访时logMAR BCVA提高≥0.3为视力提高，降低≥0.3为视力下降，波动范围在0.2以内为视力稳定[9] 。观察患者治疗及随访过程中并发症的发生情况。
采用SPSS 16.0统计软件行统计学分析。logMAR BCVA用均数±标准差(
2 结果
所有患者在治疗及随访过程中无视网膜脱离、持续高眼压、视网膜裂孔、眼内炎、全身不良反应等并发症发生。
患者平均注射雷珠单抗次数为(2.44±0.94)次。单纯注射组、联合治疗组平均注射雷珠单抗次数分别为(3.00±0.84)、(1.89±0.68)次。单纯注射组、联合治疗组平均注射雷珠单抗次数比较，差异有统计学意义(t=4.370，P=0.000)。
治疗后所有患者BCVA均较治疗前提高。治疗后1、3个月，患者logMAR BCVA提高较快；治疗后6、12个月，患者logMAR BCVA提高幅度较小(图 1)。
图1
单纯注射组及联合治疗组患者治疗前后logMAR BCVA比较
治疗后1、3、6、12个月，单纯注射组患者logMAR BCVA分别为0.51±0.24、0.45±0.23、0.43±0.23、0.41±0.24，联合治疗组患者logMAR BCVA分别为0.56±0.18、0.39±0.17、0.29±0.15、0.24±0.15。两组患者治疗后1、3个月logMAR BCVA比较，差异无统计学意义(t=0.668、0.940，P>0.05)；治疗后6、12个月logMAR BCVA比较，差异有统计学意义(t=2.188、2.547，P<0.05)。
治疗后3、6、12个月，单纯注射组患者logMAR BCVA均较治疗前明显提高，差异有统计学意义(t=2.811、3.128、3.351，P<0.05)。单纯注射组患者logMAR BCVA治疗后各时间点比较，治疗后1个月与治疗后3、6、12个月之间差异均无统计学意义(t=0.764、1.081、1.305，P>0.05)；治疗后3个月与治疗后6、12个月之间差异均无统计学意义(t=0.317、0.541，P>0.05)；治疗后6、12个月之间差异无统计学意义(t=0.223，P>0.05)。
治疗后1、3、6、12个月，联合治疗组患者logMAR BCVA均较治疗前明显提高，差异有统计学意义(t=3.389、6.577、8.545、9.408，P<0.05)。治疗后各时间点比较，治疗后3、6、12个月患者logMAR BCVA较治疗后1个月明显提高，差异有统计学意义(t=3.189、5.157、6.020，P<0.05)；治疗后12个月患者logMAR BCVA较治疗后3个月明显提高，差异有统计学意义(t=2.831，P<0.05)；治疗后6个月患者logMAR BCVA较治疗后3、12个月无明显变化，差异均无统计学意义(t=1.940、0.863，P>0.05)。
末次随访时，单纯注射组、联合治疗组logMAR BCVA均较治疗前明显提高，差异有统计学意义(t=3.351、9.408，P=0.012、0.000)。单纯注射组患眼中，视力提高3只眼，占16.7%；视力稳定13只眼，占72.2%；视力下降2只眼，占11.1%。联合治疗组患眼中，视力提高4只眼，占22.2%；视力稳定13只眼，占72.2%；视力下降1只眼，占5.6%(图 2)。
图2
单纯注射组及联合治疗组患者末次随访时视力提高、稳定及下降眼数所占百分比比较
3 讨论
反复视网膜下出血及息肉样病灶渗漏是引起PCV患者视力丧失的主要原因[9]。反复眼底出血及渗漏可引起RPE层的萎缩和视网膜纤维化瘢痕增生，解决PCV的眼底出血及息肉样病灶渗漏可能是稳定视力的主要方法。但PCV的发病机制目前仍不完全明确，对其治疗方案也未达成共识。我们分别采用玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT对PCV患者进行了治疗，以期探讨这两种方式的疗效差异。
本研究结果显示，玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗PCV均可以提高患者视力。治疗后1、3个月，患者视力提高较快；治疗后6、12个月，患者视力提高幅度较小。Lai等[10]发现，单纯玻璃体腔注射者治疗后12个月BCVA较治疗前明显提高；联合治疗者治疗后3个月BCVA较治疗前明显提高，但治疗后12个月BCVA较治疗后3个月并无明显变化。本研究结果显示，治疗后12个月，联合治疗组患者logMAR BCVA优于单纯注射组，与Sato等[11]研究结果一致。但也有研究表明，治疗后6个月时，玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗PCV的视力预后差异并不明显[4]。Rouvas等[12]报道，治疗后12个月，单纯治疗组与联合治疗组患者BCVA之间也无明显差异。我们分析造成这些差异的原因可能与不同种族PCV的独特性有关。
我们还发现，联合治疗组与单纯注射组比较，其平均注射雷珠单抗次数明显减少，且治疗后6、12个月logMAR BCVA明显提高。说明联合治疗将玻璃体腔注射雷珠单抗和PDT的优势完全结合起来，减少玻璃体腔注射次数，封闭了息肉样病灶，消退水肿，从而使患者视力提高。这可能是联合治疗视力预后优于单纯玻璃体腔注射雷珠单抗的原因。
本研究针对国人PCV患者进行了对照研究，结果表明玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗PCV均可明显提高患者视力，治疗后3个月内两种治疗方式的视力预后无明显差别，治疗后6~12个月联合治疗者视力预后优于玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。这为临床选择PCV的治疗方案提供了一定的参考。但由于本研究样本量较小、随访时间较短，并且仅纳入了BCVA这一个指标来判定疗效，没有对视网膜厚度、病灶大小及影像检查等方面进行对比分析，玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗的远期疗效仍需大样本、多中心、长期随访的临床试验研究来探讨。
玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗息肉样脉络膜血管病变(PCV)能减少病灶渗漏及脉络膜毛细血管的高灌注，但对病灶的消退作用不太明显[1]。光动力疗法(PDT)能有效封闭PCV血管，使病灶消退，但长期随访观察发现其病灶复发率及视网膜下出血发生率较高，需多次重复治疗[2]。玻璃体腔注射抗VEGF药物联合PDT治疗PCV能减少重复治疗次数，降低视网膜下出血等并发症发生率[3, 4]。但有关联合治疗在病灶消退、视力改善等方面的效果是否优于单纯PDT或玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，目前尚不能完全确定。为此，我们对比分析了玻璃体腔注射雷珠单抗(商品名：Lucentis)与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗PCV的视力预后。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究为获得广州军区武汉总医院伦理委员会批准的回顾性临床研究。在广州军区武汉总医院眼科临床确诊为PCV的36例患者36只眼纳入本研究。获得所有患者治疗及临床研究的知情同意。其中，男性21例21只眼，女性15例15只眼；年龄48~82岁，平均年龄(66.08±9.34)岁。均为单眼发病。所有患者行最小分辨角对数(logMAR)最佳矫正视力(BCVA)、裂隙灯显微镜、全视网膜镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青绿血管造影(ICGA)、光相干断层扫描(OCT)检查。患者平均logMAR BCVA为0.70±0.18。检查结果均符合PCV的诊断标准[5]。纳入标准：(1)眼底彩色照相检查可见隆起的橘黄色或红色病灶。(2)ICGA检查可见典型的息肉样病灶；异常分支的脉络膜血管网及血管网末梢有多个息肉样扩张灶，或有散在的息肉样脉络膜血管扩张灶，但无明显可辨的分支状脉络膜血管相连。排除存在PCV以外的其他病理性改变，包括糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、病理性近视、眼底血管样条纹以及其他脉络膜血管病变性疾病。
36例患者分为玻璃体腔注射雷珠单抗(单纯注射)组及与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT(联合治疗)组，每组18例患者18只眼。单纯注射组中，男性10例10只眼，女性8例8只眼；年龄48~82岁，平均 年龄(66.30±10.50)岁；平均logMAR BCVA为0.67±0.22。联合治疗组中，男性11例11只眼，女性7例7只眼；年龄50~79岁，平均年龄(65.80±8.31)岁；平均logMAR BCVA为0.74±0.15。两组间性别(χ2=0.114)、年龄(t=0.158)及logMAR BCVA(t=1.104)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
单纯注射组患者玻璃体腔注射10 mg/ml雷珠单抗(瑞士诺华制药有限公司)0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。注射后第2天行视力、眼压及裂隙灯显微镜检查，若无特殊给予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，连续3 d。参照文献[3]的方法，对logMAR BCVA下降大于0.2、新黄斑区出血、持续性或复发性视网膜下积液及黄斑水肿或OCT检查显示视网膜色素上皮(RPE)脱离者行再次注射治疗。参照文献[6, 7]的方法，于注射后1个月对患者行按需给药的再次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。联合治疗组患者参照文献[8]的方法行PDT治疗。PDT治疗后第3天行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，注射方法同单纯注射组。联合治疗3个月后根据检查结果确定是否需要重复注射治疗，重复注射治疗标准同单纯注射组。
患者随访时间不少于12个月。随访期间采用治疗前的相同检查设备与方法行logMAR BCVA、眼压、裂隙灯显微镜、全视网膜镜及OCT检查。视力有明显下降，OCT检查视网膜厚度无变化或增加，以及其他情况认为需要行眼底造影检查者，同时行FFA及ICGA检查。对比分析两组患者治疗后1、3、6、12个月logMAR BCVA的变化情况。以末次随访时logMAR BCVA提高≥0.3为视力提高，降低≥0.3为视力下降，波动范围在0.2以内为视力稳定[9] 。观察患者治疗及随访过程中并发症的发生情况。
采用SPSS 16.0统计软件行统计学分析。logMAR BCVA用均数±标准差(
2 结果
所有患者在治疗及随访过程中无视网膜脱离、持续高眼压、视网膜裂孔、眼内炎、全身不良反应等并发症发生。
患者平均注射雷珠单抗次数为(2.44±0.94)次。单纯注射组、联合治疗组平均注射雷珠单抗次数分别为(3.00±0.84)、(1.89±0.68)次。单纯注射组、联合治疗组平均注射雷珠单抗次数比较，差异有统计学意义(t=4.370，P=0.000)。
治疗后所有患者BCVA均较治疗前提高。治疗后1、3个月，患者logMAR BCVA提高较快；治疗后6、12个月，患者logMAR BCVA提高幅度较小(图 1)。
图1
单纯注射组及联合治疗组患者治疗前后logMAR BCVA比较
治疗后1、3、6、12个月，单纯注射组患者logMAR BCVA分别为0.51±0.24、0.45±0.23、0.43±0.23、0.41±0.24，联合治疗组患者logMAR BCVA分别为0.56±0.18、0.39±0.17、0.29±0.15、0.24±0.15。两组患者治疗后1、3个月logMAR BCVA比较，差异无统计学意义(t=0.668、0.940，P>0.05)；治疗后6、12个月logMAR BCVA比较，差异有统计学意义(t=2.188、2.547，P<0.05)。
治疗后3、6、12个月，单纯注射组患者logMAR BCVA均较治疗前明显提高，差异有统计学意义(t=2.811、3.128、3.351，P<0.05)。单纯注射组患者logMAR BCVA治疗后各时间点比较，治疗后1个月与治疗后3、6、12个月之间差异均无统计学意义(t=0.764、1.081、1.305，P>0.05)；治疗后3个月与治疗后6、12个月之间差异均无统计学意义(t=0.317、0.541，P>0.05)；治疗后6、12个月之间差异无统计学意义(t=0.223，P>0.05)。
治疗后1、3、6、12个月，联合治疗组患者logMAR BCVA均较治疗前明显提高，差异有统计学意义(t=3.389、6.577、8.545、9.408，P<0.05)。治疗后各时间点比较，治疗后3、6、12个月患者logMAR BCVA较治疗后1个月明显提高，差异有统计学意义(t=3.189、5.157、6.020，P<0.05)；治疗后12个月患者logMAR BCVA较治疗后3个月明显提高，差异有统计学意义(t=2.831，P<0.05)；治疗后6个月患者logMAR BCVA较治疗后3、12个月无明显变化，差异均无统计学意义(t=1.940、0.863，P>0.05)。
末次随访时，单纯注射组、联合治疗组logMAR BCVA均较治疗前明显提高，差异有统计学意义(t=3.351、9.408，P=0.012、0.000)。单纯注射组患眼中，视力提高3只眼，占16.7%；视力稳定13只眼，占72.2%；视力下降2只眼，占11.1%。联合治疗组患眼中，视力提高4只眼，占22.2%；视力稳定13只眼，占72.2%；视力下降1只眼，占5.6%(图 2)。
图2
单纯注射组及联合治疗组患者末次随访时视力提高、稳定及下降眼数所占百分比比较
3 讨论
反复视网膜下出血及息肉样病灶渗漏是引起PCV患者视力丧失的主要原因[9]。反复眼底出血及渗漏可引起RPE层的萎缩和视网膜纤维化瘢痕增生，解决PCV的眼底出血及息肉样病灶渗漏可能是稳定视力的主要方法。但PCV的发病机制目前仍不完全明确，对其治疗方案也未达成共识。我们分别采用玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT对PCV患者进行了治疗，以期探讨这两种方式的疗效差异。
本研究结果显示，玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗PCV均可以提高患者视力。治疗后1、3个月，患者视力提高较快；治疗后6、12个月，患者视力提高幅度较小。Lai等[10]发现，单纯玻璃体腔注射者治疗后12个月BCVA较治疗前明显提高；联合治疗者治疗后3个月BCVA较治疗前明显提高，但治疗后12个月BCVA较治疗后3个月并无明显变化。本研究结果显示，治疗后12个月，联合治疗组患者logMAR BCVA优于单纯注射组，与Sato等[11]研究结果一致。但也有研究表明，治疗后6个月时，玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗PCV的视力预后差异并不明显[4]。Rouvas等[12]报道，治疗后12个月，单纯治疗组与联合治疗组患者BCVA之间也无明显差异。我们分析造成这些差异的原因可能与不同种族PCV的独特性有关。
我们还发现，联合治疗组与单纯注射组比较，其平均注射雷珠单抗次数明显减少，且治疗后6、12个月logMAR BCVA明显提高。说明联合治疗将玻璃体腔注射雷珠单抗和PDT的优势完全结合起来，减少玻璃体腔注射次数，封闭了息肉样病灶，消退水肿，从而使患者视力提高。这可能是联合治疗视力预后优于单纯玻璃体腔注射雷珠单抗的原因。
本研究针对国人PCV患者进行了对照研究，结果表明玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗PCV均可明显提高患者视力，治疗后3个月内两种治疗方式的视力预后无明显差别，治疗后6~12个月联合治疗者视力预后优于玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。这为临床选择PCV的治疗方案提供了一定的参考。但由于本研究样本量较小、随访时间较短，并且仅纳入了BCVA这一个指标来判定疗效，没有对视网膜厚度、病灶大小及影像检查等方面进行对比分析，玻璃体腔注射雷珠单抗与玻璃体腔注射雷珠单抗联合PDT治疗的远期疗效仍需大样本、多中心、长期随访的临床试验研究来探讨。
