微囊样黄斑水肿（MME）是可见于青光眼患者视网膜内核层的一种病理改变，常见于中晚期青光眼患者，研究多集中在原发性开角型青光眼。研究表明，MME的发生与年轻患者、青光眼严重程度及病程进展有关，发生于旁中心凹区域，常见于下半视网膜区域，与青光眼易损区域相对应。MME可能影响光相干断层扫描检查图像的自动分层，这提示临床医生应当注重MME的发生，以免对疾病病情产生误判。目前认为MME在青光眼中的发生可能与黄斑玻璃体牵引、支架机械应力、Müller细胞功能障碍有关。深入研究MME在青光眼中的具体病理生理机制，将有助于为青光眼的诊断、病情监测及治疗效果评估提供新的视角和科学依据。
青光眼是不可逆性致盲性眼病，青光眼性视神经损伤可引起的黄斑区改变，如对于黄斑区神经节细胞复合体受累的青光眼患者，其黄斑色素密度较低[1]。在原发性开角型青光眼（POAG）中，黄斑血管密度下降比神经节细胞复合体变薄更为迅速，并且与疾病的严重程度相关[2]。近年来，随着影像成像设备和软件的进步，临床医师能够对视网膜进行更详细的分析。光相干断层扫描（OCT）是一种非侵入性的技术，可以产生与组织学样本相当的体内图像，具有良好的准确性、可重复性和精确性，使其成为青光眼性视神经损伤随访观察的首选工具[3]。OCT检查可见一些晚期视神经萎缩患者的内核层（INL）呈现弱反射性囊腔，即微囊样黄斑水肿（MME），其红外图像相对低反射的区域与OCT图像上的MME位置相对应[4]。现就MME在青光眼中的研究进展作一综述。
1 MME在系统性疾病中的研究现状
2012年，Gelfand等[5]首次在多发性硬化症（MS）视神经病变患者中描述MME，并且发现其存在与疾病的严重程度相关。2014年，Burggraaff等[6]对MME的诊断进行了细化。MME是仅位于黄斑中心凹周围视网膜INL层的小的弱反射病变，不与邻近视网膜层的囊肿融合，而且MME需要与血管伪影区分。MME的存在形式有3种：纵向存在形式（在至少间隔1周的不同时间点进行两次黄斑扫描中观察到）、瞬态/动态存在形式（需要在至少一次黄斑扫描中看到，但MME在先前或随访期间的扫描中不存在）、静态存在形式（满足上述的纵向存在形式的MME的患者在至少间隔1周不同的时间点进行的黄斑扫描都能观察到）。在系统性疾病中，MME可见于多种视神经病变，目前的研究主要集中在MS和视神经脊髓炎[7-8]。研究报道，存在缺血、压迫和遗传来源的非MS相关的视神经病变患者的MME仅限于INL，并具呈现典型的围绕旁中心凹的类圆形分布[9-10]。
2 青光眼中MME的发生情况
2013年，Wolff等[4]首次报道了进行性视神经萎缩患者INL的MME改变，青光眼性视神经萎缩患者占三分之一。随后，多项研究确认MME在POAG患者中较常见，发生率从6%～8%，且小型MME（20～30 µm）可能会因OCT成像质量而被遗漏，因此MME在POAG患者中的发生率可能更高[10-13]。2018年，Kessel等[14]首次报道了1例慢性原发性闭角型青光眼（CPACG）患者出现双侧MME。Xiao等[15]研究报道，MME存在CPACG和POAG，且POAG的发生率略高，但差异不显著。2023年，Abdelaal等[16]研究报道MME与青光眼的meta分析，结果发现MME的总体流行率为8%，强调了其非罕见性。
3 青光眼患者伴发MME的危险因素
目前多数研究认为青光眼中MME发病的性别倾向与原发性疾病的性别特征相关，但关于POAG报道结论存在争议。Hasegawa等[10]研究报道，POAG伴发MME改变患者13例13只眼，其中女性占69.23%。Wen等[17]研究报道，POAG患者6例11只眼，男性占83.33%。Xiao等[15]研究报道，POAG伴发MME改变患者30例43只，男性占比高达80%。这可能因为雌激素在POAG病程中可能具有保护作用[18]。也可能与MME的特定发病机制或样本选择偏差有关。
老年虽然是青光眼的危险因素，但研究报道青光眼患者的MME更易发生于相对年轻的人群中[12, 15-16, 19]。尽管目前的研究在样本量和统计效力上存在一定限制，但多项研究表明，年轻是青光眼患者中发生MME的一个潜在危险因素[16]。年轻与MME存在的关联可能是由于年轻患者有较厚的神经和胶质组织导致更容易识别到囊性间隙，但未来仍需要更大规模、设计更为严谨的研究探索其背后的具体机制[12, 20]。
MME需要与黄斑水肿相鉴别。部分青光眼患者需要使用前列腺素类药物进行局部降压治疗，其不良反应包括黄斑囊样水肿，而青光眼患者进行内眼手术后也有可能发生黄斑囊样水肿，所以青光眼治疗对MME的影响也引起了相关研究关注[21-22]。Govetto等[23]研究报道，14.9%的视网膜前膜伴MME的青光眼患者曾接受过前列腺素类降眼压药的局部治疗，但因混杂因素过多，未进行深入研究。Murata等[11]研究报道，在第一次青光眼手术前，所有患者均已观察到MME的发生。这一发现与手术作为MME诱因的假设相悖，提示MME可能在青光眼病程中自然发生，且与手术干预无关。未来有待进行MME与降眼压药物应用及手术之间关系的深入研究。
4 MME与青光眼病程分期
多项研究表明，晚期青光眼患者，包括POAG和CPACG，发生MME的比例显著高于早中期的患者，提示青光眼病情的进展与MME的发生之间存在密切关系，可能由于晚期青光眼时视神经损伤更为严重[10-12, 15]。Xiao等[15]研究表明，POAG和CPACG青光眼发生MME的病程出现细微差异，CPACG伴发MME的患者均处于晚期青光眼阶段，可能由于不同类型青光眼的致病机制不完全相同。原发性闭角型青光眼（PACG）患者的视神经损伤多为压力依赖性，而POAG还有缺血缺氧及上神经元损害等机制[，这造成PACG患者视神经损伤后出现MME的时机更晚[2, 24-25]。
5 青光眼伴发MME对相邻视网膜的影响
MME在青光眼患者视网膜中的特定影响，在MME改变的区域INL出现局部增厚的现象，而在伴随MME的视网膜区域，视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞层（GCL）显著变薄，这与神经节细胞胞体的丢失相一致[9-10]。INL层的增厚可能预示着青光眼病情的进展，但目前INL层的增厚与MME形成之间的关系尚未阐明[26]。
6 青光眼患者MME的形态特征
目前关于MME改变的形态特征多从大小及位置进行描述，少数涉及数量的研究。POAG中MME表现为弱反射的梭形外观，垂直于视网膜表面，其大小在15～25 μm之间变化[26]。Wells-Gray等[13]对1例61岁POAG男性患者随访观察，结果发现MME的直径随着观察时间延长而增长，尤其是原本较小的囊腔增长更为明显，且生长模式从轴向转变为横向。
青光眼患者MME的发生最常见于旁中心凹区域，黄斑中心凹周围均未观察到微囊样变化，MME发生距黄斑中心凹的最近距离多在1 000 µm左右，且多发于下半视网膜，但对MME发生具体位置的分区分析方法及结果有所差异[10, 12, 26]。El Maftouhi等[27]研究表明，MME好发于POAG患者黄斑颞下区。Xiao等[15]研究表明，MME在CPACG和POAG中分布特征无差异，多见于黄斑区下方。这与既往报道的青光眼黄斑易损区位置相一致[28]。Govetto等[23]研究发现，视网膜前膜合并青光眼的患者发生MME数量与单纯视网膜前膜患者相比无显著差异。Francone等[29]研究发现，视网膜静脉阻塞合并青光眼的患者MME数量明显更多。
7 青光眼患者MME与视功能
MME与视功能相联系的研究多集中在视野方面。Hasegawa等[10]研究表明，POAG患者的视野绝对暗点与RNFL缺损及MME的位置相对应，这提示MME与视野缺损有直接的解剖联系。比无MME的患眼相比，伴有MME的POAG眼视野平均缺损值显著增加，这表明MME可能加速视野恶化。Murata等[11]进一步指出，中央10度的视野缺损在伴MME的眼中更为严重，且中央视野缺损与MME的存在有显著相关性，这强调了MME对中心视力区域的显著影响。Mahmoudinezhad等[12]研究未发现伴MME和不伴MME改变的POAG患眼之间的总体视野变化的差异，但是可能由于“地板效应”产生的影响，即使发生进展也无法计算出统计学差异。另一方面，在局部视功能变化上，伴MME患者的视野上方中心区进展速度明显快于不伴MME的患者，这表明MME可能与特定区域的视野快速恶化有关。MME作为POAG进展的一个标志，视野有进展的青光眼患者更可能出现MME，提示MME可能是疾病严重性和进展性的一个指标[26]。
8 青光眼患者伴发MME机制
青光眼视神经病变患者中MME改变的发生机制尚存争议，但目前提出的主要有青光眼所致的黄斑玻璃体牵引和支架机械应力以及Müller细胞功能障碍等理论。青光眼中的黄斑玻璃体牵引是指当黄斑厚度由于神经节细胞的丢失而变薄时，玻璃体黄斑粘附产生的牵引力从而使内核层内部产生的分离[30]。研究发现，MME变化局限于玻璃体视网膜牵引的区域[31]。Hasegawa等[10]研究发现，在青光眼患者中即使在玻璃体完全性后脱离发生后也可发生MME，推测随着RNFL和GCL的变薄，内界膜和僵硬的视网膜小动脉也可成为视网膜厚度的支架，支架的机械应力使得INL增厚，从而导致层内分离出现MME改变。Govetto等[23]研究发现，对于特发性视网膜前膜患者，19.7%的患眼在行玻璃体切割手术前即存在内核层的MME改变，其中伴有青光眼的患者发生的风险更高，而且青光眼的病情越严重风险越高。此外，在手术剥离视网膜前膜后，非青光眼患者中MME明显好转，而在青光眼患者中则保持稳定。Xiao等[15]推测青光眼患者MME的发生跟Müller细胞功能障碍密切相关。Müller细胞胞体仅在INL中，其与MME发生的位置相一致，且可与邻近的视网膜神经元、血管和突触产生关联，而升高的眼内压可能触发Müller细胞变得过度活跃，从而损害视网膜[32]。研究报道，多种视网膜病变造模后的大鼠视网膜神经切片可定位观察到Müller细胞膜中钾通道Kir4.1的表达减少，这可导致水的快速运输的损伤和细胞肿胀[33]。
除此之外，炎症诱导的血视网膜屏障破坏、逆行性跨突触变性可能参与了MME的发病机制。Gelfand等[5]在MS伴发MME的研究中提出MME与炎症和胶质细胞的激活有关，因为内核层是目前公认的MS患者炎症易发部位[34-35]。Lavery等[36]在非人类灵长类动物中诱导出双侧视神经萎缩，OCT检查可见MME，推测MME可能是由于视网膜神经节细胞丢失，引发相关的逆行跨突触变性。
青光眼患者中发生MME的可能致病机制同其他视网膜疾患存在差异，这提示未来进行更深入的临床研究以及基础实验探索的必要性。明确青光眼中MME发生的具体病理生理机制，有望为青光眼的诊断、评估及治疗策略提供更加坚实的科学依据和有力支持。
9 小结与展望
在POAG和PACG患者中，均可观察到MME。MME改变是非特异性的，其多发生于中晚期患者，可能与年龄因素相关。在青光眼领域深入研究MME有望为青光眼的诊断、病情监测及治疗效果评估提供新的视角。MME的存在可影响OCT检查对青光眼患者视网膜的自动分层，可能导致临床医生对青光眼病情严重程度的误判，这强调了临床医生在解读OCT图像时需对MME保持高度警觉。而MME与视野指标变化的关联研究，进一步加深了对青光眼视功能损害机制的理解，有助于制定更加个性化的治疗方案。随着影像学技术的不断进步将更精确地观察MME的细微结构变化，有望未来实现对其动态演变的多模态实时监测，更多的、更大样本量的纵向研究也可以帮助获得MME的发展过程，从而更准确地评估青光眼患者的病情及预后。
青光眼是不可逆性致盲性眼病，青光眼性视神经损伤可引起的黄斑区改变，如对于黄斑区神经节细胞复合体受累的青光眼患者，其黄斑色素密度较低[1]。在原发性开角型青光眼（POAG）中，黄斑血管密度下降比神经节细胞复合体变薄更为迅速，并且与疾病的严重程度相关[2]。近年来，随着影像成像设备和软件的进步，临床医师能够对视网膜进行更详细的分析。光相干断层扫描（OCT）是一种非侵入性的技术，可以产生与组织学样本相当的体内图像，具有良好的准确性、可重复性和精确性，使其成为青光眼性视神经损伤随访观察的首选工具[3]。OCT检查可见一些晚期视神经萎缩患者的内核层（INL）呈现弱反射性囊腔，即微囊样黄斑水肿（MME），其红外图像相对低反射的区域与OCT图像上的MME位置相对应[4]。现就MME在青光眼中的研究进展作一综述。
1 MME在系统性疾病中的研究现状
2012年，Gelfand等[5]首次在多发性硬化症（MS）视神经病变患者中描述MME，并且发现其存在与疾病的严重程度相关。2014年，Burggraaff等[6]对MME的诊断进行了细化。MME是仅位于黄斑中心凹周围视网膜INL层的小的弱反射病变，不与邻近视网膜层的囊肿融合，而且MME需要与血管伪影区分。MME的存在形式有3种：纵向存在形式（在至少间隔1周的不同时间点进行两次黄斑扫描中观察到）、瞬态/动态存在形式（需要在至少一次黄斑扫描中看到，但MME在先前或随访期间的扫描中不存在）、静态存在形式（满足上述的纵向存在形式的MME的患者在至少间隔1周不同的时间点进行的黄斑扫描都能观察到）。在系统性疾病中，MME可见于多种视神经病变，目前的研究主要集中在MS和视神经脊髓炎[7-8]。研究报道，存在缺血、压迫和遗传来源的非MS相关的视神经病变患者的MME仅限于INL，并具呈现典型的围绕旁中心凹的类圆形分布[9-10]。
2 青光眼中MME的发生情况
2013年，Wolff等[4]首次报道了进行性视神经萎缩患者INL的MME改变，青光眼性视神经萎缩患者占三分之一。随后，多项研究确认MME在POAG患者中较常见，发生率从6%～8%，且小型MME（20～30 µm）可能会因OCT成像质量而被遗漏，因此MME在POAG患者中的发生率可能更高[10-13]。2018年，Kessel等[14]首次报道了1例慢性原发性闭角型青光眼（CPACG）患者出现双侧MME。Xiao等[15]研究报道，MME存在CPACG和POAG，且POAG的发生率略高，但差异不显著。2023年，Abdelaal等[16]研究报道MME与青光眼的meta分析，结果发现MME的总体流行率为8%，强调了其非罕见性。
3 青光眼患者伴发MME的危险因素
目前多数研究认为青光眼中MME发病的性别倾向与原发性疾病的性别特征相关，但关于POAG报道结论存在争议。Hasegawa等[10]研究报道，POAG伴发MME改变患者13例13只眼，其中女性占69.23%。Wen等[17]研究报道，POAG患者6例11只眼，男性占83.33%。Xiao等[15]研究报道，POAG伴发MME改变患者30例43只，男性占比高达80%。这可能因为雌激素在POAG病程中可能具有保护作用[18]。也可能与MME的特定发病机制或样本选择偏差有关。
老年虽然是青光眼的危险因素，但研究报道青光眼患者的MME更易发生于相对年轻的人群中[12, 15-16, 19]。尽管目前的研究在样本量和统计效力上存在一定限制，但多项研究表明，年轻是青光眼患者中发生MME的一个潜在危险因素[16]。年轻与MME存在的关联可能是由于年轻患者有较厚的神经和胶质组织导致更容易识别到囊性间隙，但未来仍需要更大规模、设计更为严谨的研究探索其背后的具体机制[12, 20]。
MME需要与黄斑水肿相鉴别。部分青光眼患者需要使用前列腺素类药物进行局部降压治疗，其不良反应包括黄斑囊样水肿，而青光眼患者进行内眼手术后也有可能发生黄斑囊样水肿，所以青光眼治疗对MME的影响也引起了相关研究关注[21-22]。Govetto等[23]研究报道，14.9%的视网膜前膜伴MME的青光眼患者曾接受过前列腺素类降眼压药的局部治疗，但因混杂因素过多，未进行深入研究。Murata等[11]研究报道，在第一次青光眼手术前，所有患者均已观察到MME的发生。这一发现与手术作为MME诱因的假设相悖，提示MME可能在青光眼病程中自然发生，且与手术干预无关。未来有待进行MME与降眼压药物应用及手术之间关系的深入研究。
4 MME与青光眼病程分期
多项研究表明，晚期青光眼患者，包括POAG和CPACG，发生MME的比例显著高于早中期的患者，提示青光眼病情的进展与MME的发生之间存在密切关系，可能由于晚期青光眼时视神经损伤更为严重[10-12, 15]。Xiao等[15]研究表明，POAG和CPACG青光眼发生MME的病程出现细微差异，CPACG伴发MME的患者均处于晚期青光眼阶段，可能由于不同类型青光眼的致病机制不完全相同。原发性闭角型青光眼（PACG）患者的视神经损伤多为压力依赖性，而POAG还有缺血缺氧及上神经元损害等机制[，这造成PACG患者视神经损伤后出现MME的时机更晚[2, 24-25]。
5 青光眼伴发MME对相邻视网膜的影响
MME在青光眼患者视网膜中的特定影响，在MME改变的区域INL出现局部增厚的现象，而在伴随MME的视网膜区域，视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞层（GCL）显著变薄，这与神经节细胞胞体的丢失相一致[9-10]。INL层的增厚可能预示着青光眼病情的进展，但目前INL层的增厚与MME形成之间的关系尚未阐明[26]。
6 青光眼患者MME的形态特征
目前关于MME改变的形态特征多从大小及位置进行描述，少数涉及数量的研究。POAG中MME表现为弱反射的梭形外观，垂直于视网膜表面，其大小在15～25 μm之间变化[26]。Wells-Gray等[13]对1例61岁POAG男性患者随访观察，结果发现MME的直径随着观察时间延长而增长，尤其是原本较小的囊腔增长更为明显，且生长模式从轴向转变为横向。
青光眼患者MME的发生最常见于旁中心凹区域，黄斑中心凹周围均未观察到微囊样变化，MME发生距黄斑中心凹的最近距离多在1 000 µm左右，且多发于下半视网膜，但对MME发生具体位置的分区分析方法及结果有所差异[10, 12, 26]。El Maftouhi等[27]研究表明，MME好发于POAG患者黄斑颞下区。Xiao等[15]研究表明，MME在CPACG和POAG中分布特征无差异，多见于黄斑区下方。这与既往报道的青光眼黄斑易损区位置相一致[28]。Govetto等[23]研究发现，视网膜前膜合并青光眼的患者发生MME数量与单纯视网膜前膜患者相比无显著差异。Francone等[29]研究发现，视网膜静脉阻塞合并青光眼的患者MME数量明显更多。
7 青光眼患者MME与视功能
MME与视功能相联系的研究多集中在视野方面。Hasegawa等[10]研究表明，POAG患者的视野绝对暗点与RNFL缺损及MME的位置相对应，这提示MME与视野缺损有直接的解剖联系。比无MME的患眼相比，伴有MME的POAG眼视野平均缺损值显著增加，这表明MME可能加速视野恶化。Murata等[11]进一步指出，中央10度的视野缺损在伴MME的眼中更为严重，且中央视野缺损与MME的存在有显著相关性，这强调了MME对中心视力区域的显著影响。Mahmoudinezhad等[12]研究未发现伴MME和不伴MME改变的POAG患眼之间的总体视野变化的差异，但是可能由于“地板效应”产生的影响，即使发生进展也无法计算出统计学差异。另一方面，在局部视功能变化上，伴MME患者的视野上方中心区进展速度明显快于不伴MME的患者，这表明MME可能与特定区域的视野快速恶化有关。MME作为POAG进展的一个标志，视野有进展的青光眼患者更可能出现MME，提示MME可能是疾病严重性和进展性的一个指标[26]。
8 青光眼患者伴发MME机制
青光眼视神经病变患者中MME改变的发生机制尚存争议，但目前提出的主要有青光眼所致的黄斑玻璃体牵引和支架机械应力以及Müller细胞功能障碍等理论。青光眼中的黄斑玻璃体牵引是指当黄斑厚度由于神经节细胞的丢失而变薄时，玻璃体黄斑粘附产生的牵引力从而使内核层内部产生的分离[30]。研究发现，MME变化局限于玻璃体视网膜牵引的区域[31]。Hasegawa等[10]研究发现，在青光眼患者中即使在玻璃体完全性后脱离发生后也可发生MME，推测随着RNFL和GCL的变薄，内界膜和僵硬的视网膜小动脉也可成为视网膜厚度的支架，支架的机械应力使得INL增厚，从而导致层内分离出现MME改变。Govetto等[23]研究发现，对于特发性视网膜前膜患者，19.7%的患眼在行玻璃体切割手术前即存在内核层的MME改变，其中伴有青光眼的患者发生的风险更高，而且青光眼的病情越严重风险越高。此外，在手术剥离视网膜前膜后，非青光眼患者中MME明显好转，而在青光眼患者中则保持稳定。Xiao等[15]推测青光眼患者MME的发生跟Müller细胞功能障碍密切相关。Müller细胞胞体仅在INL中，其与MME发生的位置相一致，且可与邻近的视网膜神经元、血管和突触产生关联，而升高的眼内压可能触发Müller细胞变得过度活跃，从而损害视网膜[32]。研究报道，多种视网膜病变造模后的大鼠视网膜神经切片可定位观察到Müller细胞膜中钾通道Kir4.1的表达减少，这可导致水的快速运输的损伤和细胞肿胀[33]。
除此之外，炎症诱导的血视网膜屏障破坏、逆行性跨突触变性可能参与了MME的发病机制。Gelfand等[5]在MS伴发MME的研究中提出MME与炎症和胶质细胞的激活有关，因为内核层是目前公认的MS患者炎症易发部位[34-35]。Lavery等[36]在非人类灵长类动物中诱导出双侧视神经萎缩，OCT检查可见MME，推测MME可能是由于视网膜神经节细胞丢失，引发相关的逆行跨突触变性。
青光眼患者中发生MME的可能致病机制同其他视网膜疾患存在差异，这提示未来进行更深入的临床研究以及基础实验探索的必要性。明确青光眼中MME发生的具体病理生理机制，有望为青光眼的诊断、评估及治疗策略提供更加坚实的科学依据和有力支持。
9 小结与展望
在POAG和PACG患者中，均可观察到MME。MME改变是非特异性的，其多发生于中晚期患者，可能与年龄因素相关。在青光眼领域深入研究MME有望为青光眼的诊断、病情监测及治疗效果评估提供新的视角。MME的存在可影响OCT检查对青光眼患者视网膜的自动分层，可能导致临床医生对青光眼病情严重程度的误判，这强调了临床医生在解读OCT图像时需对MME保持高度警觉。而MME与视野指标变化的关联研究，进一步加深了对青光眼视功能损害机制的理解，有助于制定更加个性化的治疗方案。随着影像学技术的不断进步将更精确地观察MME的细微结构变化，有望未来实现对其动态演变的多模态实时监测，更多的、更大样本量的纵向研究也可以帮助获得MME的发展过程，从而更准确地评估青光眼患者的病情及预后。