乳酸既往被认为是细胞在缺氧环境中通过糖酵解产生的代谢废物。近年来，越来越多的研究表明乳酸在视网膜生理和病理过程中发挥了关键作用。乳酸通过单羧酸转运蛋白在视网膜不同细胞类型如光感受器细胞和Müller细胞中转运以维持视网膜的代谢高需求。除了作为氧化供能的底物外，乳酸可以通过G蛋白偶联受体81介导细胞内的信号转导，参与视网膜稳态的维持和病理性新生血管的进展。此外，乳酸介导的蛋白乳酰化修饰直接调控小胶质细胞和T淋巴细胞内的基因表达，已逐渐成为视网膜病理性新生血管及神经炎症研究领域中的新热点。因此，调控乳酸代谢可以为年龄相关性黄斑变性和视网膜色素变性等视网膜乳酸代谢紊乱性疾病的治疗提供新思路。
哺乳动物的视网膜是由感光细胞和胶质细胞组成的神经组织，通过将光刺激转化为神经元信号传递至大脑以维持正常的视觉功能[1]。乳酸在视网膜稳态中发挥重要作用，包括参与多种视网膜细胞类型的氧化供能、糖异生和信号转导[2-3]。视网膜中Müller细胞-神经元之间的乳酸穿梭机制进一步阐明了乳酸在维持神经元代谢和生物合成中的重要性[2]。乳酸介导的表观遗传修饰在视网膜病理性新生血管、神经炎症等病理过程中发挥关键作用[4-6]。现就乳酸在视网膜病变中的作用及机制研究进展作一综述。
1 视网膜中的乳酸代谢稳态
乳酸既往被认为是细胞在缺氧环境中通过糖酵解产生的代谢终产物。然而，恶性肿瘤细胞即使在氧气充足的环境中也会通过糖酵解产生乳酸，其产生的代谢中间体可用于氨基酸、脂肪酸和核苷酸等多种生物合成途径以满足其生长代谢需求，称为Warburg效应[7]。研究表明，哺乳动物视网膜中的葡萄糖代谢特征类似于生长活跃的肿瘤细胞，即在有氧环境中将80%～96%葡萄糖转化成乳酸进行供能和生物合成[3]。
1.1 乳酸的来源及去路
视网膜是人体中能量需求最高的组织之一，其有氧糖酵解的代谢特征主要是由光感受器的代谢需求驱动的[3]。光感受器是视网膜外层中异常活跃的神经元，其生理功能包括维持光传导、神经传递和生物合成[3]。在外层视网膜中，光感受器表达高水平的糖酵解所需的M2型丙酮酸激酶，通过有氧糖酵解快速产生三磷酸腺苷和碳中间体，以满足其能量和生物合成的高需求[3]。有氧糖酵解产生的大量乳酸部分通过脉络膜血管排出，部分被邻近的Müller细胞和视网膜色素上皮（RPE）细胞吸收利用[3, 8]。Kanow等[8]研究发现，乳酸可以抑制RPE细胞的葡萄糖代谢，使得RPE细胞优先利用乳酸作为能量代谢底物进入三羧酸循环产生三磷酸腺苷。此外，由于Müller细胞中缺乏糖酵解所需的丙酮酸激酶，因此更依赖光感受器细胞释放的乳酸产生能量和代谢中间体[9]。然而，研究发现，体外分离的Müller细胞可利用糖原合成和释放大量乳酸，乳酸可被神经节细胞和光感受器细胞吸收，作为其氧化代谢的首选底物[10]。因此，在视网膜胶质细胞和神经元之间可能存在乳酸的双向转运以满足不同条件下的细胞功能需求。
1.2 乳酸转运蛋白
单羧酸转运蛋白（MCT）是溶质载体家族16家族中的一类跨膜乳酸转运蛋白[11]。在生理条件下，MCT1～4协同作用促进乳酸在糖酵解细胞和乳酸氧化细胞之间穿梭，是维持视网膜组织内乳酸代谢稳态的关键载体蛋白[12]。光感受器细胞产生的乳酸通过MCT1向细胞外转运，并通过MCT4被邻近的Müller细胞吸收用作合成谷氨酰胺的底物[5, 14]。相较于葡萄糖或谷氨酰胺，乳酸作为碳源可以更有效地促进Müller细胞中糖异生和糖原的合成[3]。产生的谷氨酰胺从Müller细胞转回光感受器细胞中，作为其氧化代谢的底物合成谷胱甘肽，以维持神经传递等生理功能[1]。视网膜中星形胶质细胞和神经元之间的乳酸穿梭机制使得视网膜中的乳酸水平维持动态平衡，避免乳酸酸中毒并有助于保护视网膜结构和功能。
研究发现，辅助蛋白basigin和水通道蛋白9（AQP9）也参与了视网膜中不同细胞类型间的乳酸转运[13-14]。视网膜中表达的MCT1、MCT3和MCT4，需要与由Bsg编码的辅助蛋白basigin结合，才能成熟并转运到细胞质膜[15]。Philp等[14]研究报道，在小鼠视网膜的RPE细胞中特异性敲除Bsg基因后出现光感受器进行性缺失，表明辅助蛋白basigin参与的视网膜下间隙中的乳酸转运对维持光感受器的活力和功能至关重要。此外，AQP9是一种水甘油通道蛋白，对单羧酸盐（包括甘油和乳酸）以及酮体都具有渗透性[4]。Akashi等[13]利用AQP9敲除小鼠结合视神经挤压模型证实，乳酸通过AQP9与MCT2协同作用共同维持视网膜神经元存活。在视网膜中，乳酸作为关键的代谢底物，一方面可以被乳酸脱氢酶B催化形成丙酮酸进入三羧酸循环，另一方面可以作为糖异生的前体合成葡萄糖，参与细胞的氧化供能[16]。近年来，越来越多的研究证实，除了其代谢功能外，乳酸还参与细胞功能的信号转导和转录调节，在病理性血管生成、炎症反应、神经损伤等视网膜病理过程发挥关键的调节作用[17-18]。
2 乳酸与视网膜病理性新生血管
视网膜新生血管（RNV）是多种致盲性眼底病包括早产儿视网膜病变（ROP）、增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）、视网膜静脉阻塞等疾病的重要病理标志，是各个年龄段视力障碍的主要原因[19]。缺氧在RNV的发病机制中起着核心作用，其共同的病理机制是视网膜血管闭塞和毛细血管灌注不足导致视网膜缺血，进而引起缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）水平升高[20]。HIF-1α的激活可诱导血管内皮生长因子（VEGF）等病理性促血管生成基因表达上调，最终促进血管渗漏和病理性血管增生[21, 22]。De Saedeleer等[23]研究证实，视网膜中的乳酸浓度梯度依赖于HIF-1α的表达水平，缺氧环境中升高的乳酸可以通过芬顿反应促进活性氧的产生，并抑制HIF-1α的降解，形成恶性循环，共同促进缺血性视网膜疾病的病理进展。人类血浆和玻璃体样本的代谢组学研究表明，乳酸是PDR和ROP等RNV疾病中改变最显著的代谢产物之一[6, 24-27]。乳酸作为一种重要的信号分子，在视网膜中通过激活G蛋白偶联受体81（GPR81）介导视网膜缺血和RNV的生成[28, 29]。乳酸还可以通过表观遗传修饰调节转录过程，在巨噬细胞和小胶质细胞中通过乳酰化修饰介导其促新生血管表型[30]。因此，乳酸在视网膜病理性新生血管疾病的发病和病理进展中发挥关键作用。
2.1 乳酸通过GPR81介导信号转导
既往研究发现，乳酸通过GPR81在多种生物过程如减少炎症反应，抑制脂肪分解、预防缺血性脑损伤等发挥潜在的调节效应[3, 26, 37]。GPR81又称为羟基羧酸受体，是一种Gi蛋白偶联受体，可抑制腺苷酸环化酶，导致第二信使环磷腺苷降低[31-32]。该受体在视网膜神经节细胞和Müller细胞中高度表达，表明乳酸介导GPR81的激活可能在视网膜内部稳态中发挥重要作用[33]。乳酸在视网膜缺氧环境中通过激活GPR81参与病理性血管的生成[29, 34]。Zhu等[34]研究发现，体外培养的大鼠视网膜外植体在乳酸处理后，通过激活GPR81诱导VEGF表达水平显著上调。Madaan等[29]进一步研究证实，乳酸在视网膜缺血环境中通过激活Müller细胞中GPR81诱导血管生成因子Norrin表达水平显著增加，从而调节视网膜深层血管丛发育并促进缺血性视网膜病变的血运重建。
2.2 蛋白乳酰化修饰
Zhang等[30]首次发现，乳酸可以通过组蛋白赖氨酸乳酰化直接刺激染色质的基因转录介导蛋白翻译后修饰，将代谢变化转化为稳定的基因表达模式影响细胞功能。迄今为止，对乳酰化修饰的研究主要集中在组蛋白和非组蛋白方面[16]。乳酰化修饰在病理性新生血管、炎症反应、免疫失调等多种病理过程中发挥着重要的调节作用[16]。小胶质细胞和巨噬细胞中的乳酰化修饰介导视网膜病理性新生血管的生成[18, 35]。Liu等[36]研究发现，在新生血管性视网膜疾病的小鼠模型中，视网膜中巨噬细胞/小胶质细胞和内皮细胞表现高度糖酵解特征。Wang等[18]进一步研究发现，缺氧条件下，小胶质细胞中非组蛋白YY1在修饰酶p300调控下乳酰化修饰水平增加，进一步促进成纤维细胞生长因子2转录及表达，加剧视网膜病理性血管生成。目前乳酰化修饰在眼科疾病领域的探索仍处于起步阶段，参与乳酰化修饰的特定酶以及乳酰化是否与其他蛋白翻译后修饰存在协调作用尚不明确。如何调控不同细胞中的乳酰化水平以抑制视网膜新生血管的疾病进展尚需进一步探索。
3 乳酸与视网膜神经炎症
视网膜炎症反应是参与神经变性的重要病理因素，其特征是小胶质细胞和T淋巴细胞等免疫细胞过度激活导致促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-6和IL-1β等释放，进一步介导神经元损伤和血视网膜屏障的破坏[37-38]。研究证实，乳酸作为一种免疫调节剂，在视网膜神经炎症的病理过程中同时发挥潜在的抗炎和促炎效应[39-40]。
3.1 乳酸与小胶质细胞介导的神经炎症
小胶质细胞是视网膜中驻留组织巨噬细胞，在吞噬作用、细胞迁移、抗原呈递和细胞因子的产生中发挥重要作用[41]。代谢重编程是小胶质细胞响应炎症刺激的重要标志。在促炎因子的刺激下，小胶质细胞代谢从线粒体氧化磷酸化转变为有氧糖酵解为主，表现为M1促炎表型。促炎性小胶质细胞中乳酸的积累可以进一步增加炎症因子的产生和释放，并可导致细胞外酸化，进而加剧慢性炎症反应和神经元损伤[39]。Kong等[42]研究证实，在体外培养的小胶质细胞中，乳酸可以降低脂多糖（LPS）诱导的促炎因子如诱导型一氧化氮合酶、IL-1β、IL-6等释放。小鼠脑室内注射乳酸可以降低LPS诱导的小胶质细胞向M1促炎表型的极化，发挥神经保护作用。Yang等[43]进一步研究证实，乳酸通过激活GPR81介导腺苷单磷酸活化蛋白激酶和大肿瘤抑制激酶磷酸化，抑制转录共激活蛋白Yes相关蛋白相关蛋白与NF-κB的相互作用和核易位，从而减少巨噬细胞在LPS诱导后促炎因子的产生。此外，乳酸的积累通过组蛋白乳酰化修饰，将巨噬细胞从糖酵解依赖性的M1促炎表型转变到氧化磷酸化依赖性的M2抗炎表型，从而促进损伤修复和炎症反应的消退[40]。然而，Huang等[2]研究发现，非组蛋白YY1的乳酰化修饰通过调节小胶质细胞中炎症基因的转录，促进小胶质细胞的活化、迁移和增殖，进而加剧自身免疫性葡萄膜炎的疾病进展。以上结果表明乳酸对神经炎症的影响与小胶质细胞的表型及其代谢状态密切相关。
3.2 乳酸与T淋巴细胞介导的神经炎症
T淋巴细胞是适应性免疫系统的主要细胞类型，在健康视网膜中的数量很少，但在视网膜炎症性疾病中，由于血视网膜屏障受损，血液中的循环T淋巴细胞在促炎趋化因子的驱动下侵入视网膜以发挥其多重效应[44]。研究证实，炎症环境中升高的乳酸可以抑制T淋巴细胞的迁移，导致T细胞滞留在炎症部位，并增加T细胞炎性细胞因子的产生，降低其细胞溶解能力来维持局部的慢性炎症[45]。乳酰化修饰参与了T淋巴细胞介导的视网膜炎症反应。Fan等[35]研究发现，在自身免疫性葡萄膜炎小鼠中，转录因子Ikzf1赖氨酸164位点的乳酸化修饰显著增加，通过调控IL2、IL4、TLR4等基因表达，促进CD4+T细胞分化。抑制糖酵解减少Ikzf1乳酰化水平可以抑制辅助性T细胞17细胞分化，改善自身免疫性葡萄膜炎中的炎症反应。
4 靶向乳酸代谢的视网膜疾病治疗策略
目前抑制乳酸生成的药物包括乳酸脱氢酶A抑制剂，通过抑制丙酮酸转化为乳酸如FX-11、GSK2837808A、维生素C及乳酸脱氢酶非特异性抑制剂，如司替戊醇、N-羟基吲哚和AT-101[16, 46]。其他靶向糖酵解关键酶的药物如己糖激酶抑制剂或促进葡萄糖进入三羧酸循环氧化利用的药物如二氯乙酸都可以直接或间接减少乳酸生成[16]。此外，MCT抑制剂如AZD3965、α-氰基-4-羟基肉桂酸酯（α-CHC）和AR-C155858也可以改变细胞内的乳酸水平[16, 46]。目前上述药物在基础研究中已被证实可以治疗视网膜疾病如AMD和视网膜色素变性（RP）[47-49]。其中部分药物已进入临床试验阶段，如AZD-3965、AT-101和DCA，并用于抗肿瘤治疗领域[50-51]。因此，靶向乳酸代谢和转运蛋白的药物可能为视网膜疾病提供新的治疗策略。
4.1 靶向乳酸生成和转运治疗视网膜下新生血管
AMD是一种慢性退行性黄斑疾病，随着年龄的增长，RPE细胞、光感受器、脉络膜复合体发生渐进性退化，黄斑区出现玻璃膜疣沉积，导致患者出现不可逆性视力损害，是发达国家老年人失明的主要原因[52]。多项研究表明，乳酸水平升高及乳酸转运障碍可能与AMD的发病机制有关。Lambert等[47]研究发现，新生血管性AMD患者的血清、激光诱导的脉络膜新生血管（CNV）小鼠模型的血清和脉络膜组织都出现乳酸水平升高。Song等[6]研究证实，玻璃体腔注射丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂二氯乙酸减少乳酸生成或α-CHC抑制乳酸转运，都可以减少CNV小鼠模型中M2型巨噬细胞的积累及VEGF表达，改善视网膜下新生血管的病理进展。以上结果表明，靶向乳酸代谢在AMD新生血管生成中具有潜在的治疗价值。
4.2 促进乳酸氧化减少光感受器细胞凋亡
RP是一种以视网膜感光细胞变性为特征的遗传性视网膜营养不良，表现为夜盲症和周边视觉功能的进行性丧失，最终影响患者的中心视野[53]。Ait-Ali等[48]研究发现，视杆细胞衍生的视锥细胞活力因子与跨膜蛋白basigin-1、葡萄糖转运蛋白形成复合物，促进葡萄糖向视锥细胞内转运，以刺激有氧糖酵解并促进视锥细胞的存活。Xue等[54]研究证实，通过基因疗法过表达硫氧还蛋白相互作用蛋白，促进乳酸进入视锥细胞中的线粒体氧化利用，可以提高RP小鼠模型中视锥细胞存活率和视力。此外，在P23H视紫红质的RP小鼠模型中，靶向光感受器中修饰性抑制蛋白1以增强糖酵解促进乳酸的生成可以缓解视网膜变性[56]。以上结果表明有氧糖酵解对维持光感受器细胞的存活起关键作用，调节光感受器中的乳酸氧化代谢有望成为RP的潜在治疗靶点。
5 小结与展望
乳酸在视网膜中表现出多重效应，一方面乳酸作为能量代谢底物参与视网膜中多种细胞类型的供能和生物合成；另一方面，乳酸作为信号转导分子，在视网膜稳态调节、病理性新生血管和神经炎症的发生和发展中发挥关键作用。新近研究发现，乳酸可以通过乳酰化表观遗传修饰参与视网膜新生血管、免疫炎症的调节。乳酸代谢紊乱参与了AMD和RP等视网膜退行性疾病的发生和发展。对乳酸作用机制的深入研究，可以明确下游的分子介质和信号通路，为进一步通过调控乳酸代谢来治疗视网膜疾病提供思路。
哺乳动物的视网膜是由感光细胞和胶质细胞组成的神经组织，通过将光刺激转化为神经元信号传递至大脑以维持正常的视觉功能[1]。乳酸在视网膜稳态中发挥重要作用，包括参与多种视网膜细胞类型的氧化供能、糖异生和信号转导[2-3]。视网膜中Müller细胞-神经元之间的乳酸穿梭机制进一步阐明了乳酸在维持神经元代谢和生物合成中的重要性[2]。乳酸介导的表观遗传修饰在视网膜病理性新生血管、神经炎症等病理过程中发挥关键作用[4-6]。现就乳酸在视网膜病变中的作用及机制研究进展作一综述。
1 视网膜中的乳酸代谢稳态
乳酸既往被认为是细胞在缺氧环境中通过糖酵解产生的代谢终产物。然而，恶性肿瘤细胞即使在氧气充足的环境中也会通过糖酵解产生乳酸，其产生的代谢中间体可用于氨基酸、脂肪酸和核苷酸等多种生物合成途径以满足其生长代谢需求，称为Warburg效应[7]。研究表明，哺乳动物视网膜中的葡萄糖代谢特征类似于生长活跃的肿瘤细胞，即在有氧环境中将80%～96%葡萄糖转化成乳酸进行供能和生物合成[3]。
1.1 乳酸的来源及去路
视网膜是人体中能量需求最高的组织之一，其有氧糖酵解的代谢特征主要是由光感受器的代谢需求驱动的[3]。光感受器是视网膜外层中异常活跃的神经元，其生理功能包括维持光传导、神经传递和生物合成[3]。在外层视网膜中，光感受器表达高水平的糖酵解所需的M2型丙酮酸激酶，通过有氧糖酵解快速产生三磷酸腺苷和碳中间体，以满足其能量和生物合成的高需求[3]。有氧糖酵解产生的大量乳酸部分通过脉络膜血管排出，部分被邻近的Müller细胞和视网膜色素上皮（RPE）细胞吸收利用[3, 8]。Kanow等[8]研究发现，乳酸可以抑制RPE细胞的葡萄糖代谢，使得RPE细胞优先利用乳酸作为能量代谢底物进入三羧酸循环产生三磷酸腺苷。此外，由于Müller细胞中缺乏糖酵解所需的丙酮酸激酶，因此更依赖光感受器细胞释放的乳酸产生能量和代谢中间体[9]。然而，研究发现，体外分离的Müller细胞可利用糖原合成和释放大量乳酸，乳酸可被神经节细胞和光感受器细胞吸收，作为其氧化代谢的首选底物[10]。因此，在视网膜胶质细胞和神经元之间可能存在乳酸的双向转运以满足不同条件下的细胞功能需求。
1.2 乳酸转运蛋白
单羧酸转运蛋白（MCT）是溶质载体家族16家族中的一类跨膜乳酸转运蛋白[11]。在生理条件下，MCT1～4协同作用促进乳酸在糖酵解细胞和乳酸氧化细胞之间穿梭，是维持视网膜组织内乳酸代谢稳态的关键载体蛋白[12]。光感受器细胞产生的乳酸通过MCT1向细胞外转运，并通过MCT4被邻近的Müller细胞吸收用作合成谷氨酰胺的底物[5, 14]。相较于葡萄糖或谷氨酰胺，乳酸作为碳源可以更有效地促进Müller细胞中糖异生和糖原的合成[3]。产生的谷氨酰胺从Müller细胞转回光感受器细胞中，作为其氧化代谢的底物合成谷胱甘肽，以维持神经传递等生理功能[1]。视网膜中星形胶质细胞和神经元之间的乳酸穿梭机制使得视网膜中的乳酸水平维持动态平衡，避免乳酸酸中毒并有助于保护视网膜结构和功能。
研究发现，辅助蛋白basigin和水通道蛋白9（AQP9）也参与了视网膜中不同细胞类型间的乳酸转运[13-14]。视网膜中表达的MCT1、MCT3和MCT4，需要与由Bsg编码的辅助蛋白basigin结合，才能成熟并转运到细胞质膜[15]。Philp等[14]研究报道，在小鼠视网膜的RPE细胞中特异性敲除Bsg基因后出现光感受器进行性缺失，表明辅助蛋白basigin参与的视网膜下间隙中的乳酸转运对维持光感受器的活力和功能至关重要。此外，AQP9是一种水甘油通道蛋白，对单羧酸盐（包括甘油和乳酸）以及酮体都具有渗透性[4]。Akashi等[13]利用AQP9敲除小鼠结合视神经挤压模型证实，乳酸通过AQP9与MCT2协同作用共同维持视网膜神经元存活。在视网膜中，乳酸作为关键的代谢底物，一方面可以被乳酸脱氢酶B催化形成丙酮酸进入三羧酸循环，另一方面可以作为糖异生的前体合成葡萄糖，参与细胞的氧化供能[16]。近年来，越来越多的研究证实，除了其代谢功能外，乳酸还参与细胞功能的信号转导和转录调节，在病理性血管生成、炎症反应、神经损伤等视网膜病理过程发挥关键的调节作用[17-18]。
2 乳酸与视网膜病理性新生血管
视网膜新生血管（RNV）是多种致盲性眼底病包括早产儿视网膜病变（ROP）、增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）、视网膜静脉阻塞等疾病的重要病理标志，是各个年龄段视力障碍的主要原因[19]。缺氧在RNV的发病机制中起着核心作用，其共同的病理机制是视网膜血管闭塞和毛细血管灌注不足导致视网膜缺血，进而引起缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）水平升高[20]。HIF-1α的激活可诱导血管内皮生长因子（VEGF）等病理性促血管生成基因表达上调，最终促进血管渗漏和病理性血管增生[21, 22]。De Saedeleer等[23]研究证实，视网膜中的乳酸浓度梯度依赖于HIF-1α的表达水平，缺氧环境中升高的乳酸可以通过芬顿反应促进活性氧的产生，并抑制HIF-1α的降解，形成恶性循环，共同促进缺血性视网膜疾病的病理进展。人类血浆和玻璃体样本的代谢组学研究表明，乳酸是PDR和ROP等RNV疾病中改变最显著的代谢产物之一[6, 24-27]。乳酸作为一种重要的信号分子，在视网膜中通过激活G蛋白偶联受体81（GPR81）介导视网膜缺血和RNV的生成[28, 29]。乳酸还可以通过表观遗传修饰调节转录过程，在巨噬细胞和小胶质细胞中通过乳酰化修饰介导其促新生血管表型[30]。因此，乳酸在视网膜病理性新生血管疾病的发病和病理进展中发挥关键作用。
2.1 乳酸通过GPR81介导信号转导
既往研究发现，乳酸通过GPR81在多种生物过程如减少炎症反应，抑制脂肪分解、预防缺血性脑损伤等发挥潜在的调节效应[3, 26, 37]。GPR81又称为羟基羧酸受体，是一种Gi蛋白偶联受体，可抑制腺苷酸环化酶，导致第二信使环磷腺苷降低[31-32]。该受体在视网膜神经节细胞和Müller细胞中高度表达，表明乳酸介导GPR81的激活可能在视网膜内部稳态中发挥重要作用[33]。乳酸在视网膜缺氧环境中通过激活GPR81参与病理性血管的生成[29, 34]。Zhu等[34]研究发现，体外培养的大鼠视网膜外植体在乳酸处理后，通过激活GPR81诱导VEGF表达水平显著上调。Madaan等[29]进一步研究证实，乳酸在视网膜缺血环境中通过激活Müller细胞中GPR81诱导血管生成因子Norrin表达水平显著增加，从而调节视网膜深层血管丛发育并促进缺血性视网膜病变的血运重建。
2.2 蛋白乳酰化修饰
Zhang等[30]首次发现，乳酸可以通过组蛋白赖氨酸乳酰化直接刺激染色质的基因转录介导蛋白翻译后修饰，将代谢变化转化为稳定的基因表达模式影响细胞功能。迄今为止，对乳酰化修饰的研究主要集中在组蛋白和非组蛋白方面[16]。乳酰化修饰在病理性新生血管、炎症反应、免疫失调等多种病理过程中发挥着重要的调节作用[16]。小胶质细胞和巨噬细胞中的乳酰化修饰介导视网膜病理性新生血管的生成[18, 35]。Liu等[36]研究发现，在新生血管性视网膜疾病的小鼠模型中，视网膜中巨噬细胞/小胶质细胞和内皮细胞表现高度糖酵解特征。Wang等[18]进一步研究发现，缺氧条件下，小胶质细胞中非组蛋白YY1在修饰酶p300调控下乳酰化修饰水平增加，进一步促进成纤维细胞生长因子2转录及表达，加剧视网膜病理性血管生成。目前乳酰化修饰在眼科疾病领域的探索仍处于起步阶段，参与乳酰化修饰的特定酶以及乳酰化是否与其他蛋白翻译后修饰存在协调作用尚不明确。如何调控不同细胞中的乳酰化水平以抑制视网膜新生血管的疾病进展尚需进一步探索。
3 乳酸与视网膜神经炎症
视网膜炎症反应是参与神经变性的重要病理因素，其特征是小胶质细胞和T淋巴细胞等免疫细胞过度激活导致促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-6和IL-1β等释放，进一步介导神经元损伤和血视网膜屏障的破坏[37-38]。研究证实，乳酸作为一种免疫调节剂，在视网膜神经炎症的病理过程中同时发挥潜在的抗炎和促炎效应[39-40]。
3.1 乳酸与小胶质细胞介导的神经炎症
小胶质细胞是视网膜中驻留组织巨噬细胞，在吞噬作用、细胞迁移、抗原呈递和细胞因子的产生中发挥重要作用[41]。代谢重编程是小胶质细胞响应炎症刺激的重要标志。在促炎因子的刺激下，小胶质细胞代谢从线粒体氧化磷酸化转变为有氧糖酵解为主，表现为M1促炎表型。促炎性小胶质细胞中乳酸的积累可以进一步增加炎症因子的产生和释放，并可导致细胞外酸化，进而加剧慢性炎症反应和神经元损伤[39]。Kong等[42]研究证实，在体外培养的小胶质细胞中，乳酸可以降低脂多糖（LPS）诱导的促炎因子如诱导型一氧化氮合酶、IL-1β、IL-6等释放。小鼠脑室内注射乳酸可以降低LPS诱导的小胶质细胞向M1促炎表型的极化，发挥神经保护作用。Yang等[43]进一步研究证实，乳酸通过激活GPR81介导腺苷单磷酸活化蛋白激酶和大肿瘤抑制激酶磷酸化，抑制转录共激活蛋白Yes相关蛋白相关蛋白与NF-κB的相互作用和核易位，从而减少巨噬细胞在LPS诱导后促炎因子的产生。此外，乳酸的积累通过组蛋白乳酰化修饰，将巨噬细胞从糖酵解依赖性的M1促炎表型转变到氧化磷酸化依赖性的M2抗炎表型，从而促进损伤修复和炎症反应的消退[40]。然而，Huang等[2]研究发现，非组蛋白YY1的乳酰化修饰通过调节小胶质细胞中炎症基因的转录，促进小胶质细胞的活化、迁移和增殖，进而加剧自身免疫性葡萄膜炎的疾病进展。以上结果表明乳酸对神经炎症的影响与小胶质细胞的表型及其代谢状态密切相关。
3.2 乳酸与T淋巴细胞介导的神经炎症
T淋巴细胞是适应性免疫系统的主要细胞类型，在健康视网膜中的数量很少，但在视网膜炎症性疾病中，由于血视网膜屏障受损，血液中的循环T淋巴细胞在促炎趋化因子的驱动下侵入视网膜以发挥其多重效应[44]。研究证实，炎症环境中升高的乳酸可以抑制T淋巴细胞的迁移，导致T细胞滞留在炎症部位，并增加T细胞炎性细胞因子的产生，降低其细胞溶解能力来维持局部的慢性炎症[45]。乳酰化修饰参与了T淋巴细胞介导的视网膜炎症反应。Fan等[35]研究发现，在自身免疫性葡萄膜炎小鼠中，转录因子Ikzf1赖氨酸164位点的乳酸化修饰显著增加，通过调控IL2、IL4、TLR4等基因表达，促进CD4+T细胞分化。抑制糖酵解减少Ikzf1乳酰化水平可以抑制辅助性T细胞17细胞分化，改善自身免疫性葡萄膜炎中的炎症反应。
4 靶向乳酸代谢的视网膜疾病治疗策略
目前抑制乳酸生成的药物包括乳酸脱氢酶A抑制剂，通过抑制丙酮酸转化为乳酸如FX-11、GSK2837808A、维生素C及乳酸脱氢酶非特异性抑制剂，如司替戊醇、N-羟基吲哚和AT-101[16, 46]。其他靶向糖酵解关键酶的药物如己糖激酶抑制剂或促进葡萄糖进入三羧酸循环氧化利用的药物如二氯乙酸都可以直接或间接减少乳酸生成[16]。此外，MCT抑制剂如AZD3965、α-氰基-4-羟基肉桂酸酯（α-CHC）和AR-C155858也可以改变细胞内的乳酸水平[16, 46]。目前上述药物在基础研究中已被证实可以治疗视网膜疾病如AMD和视网膜色素变性（RP）[47-49]。其中部分药物已进入临床试验阶段，如AZD-3965、AT-101和DCA，并用于抗肿瘤治疗领域[50-51]。因此，靶向乳酸代谢和转运蛋白的药物可能为视网膜疾病提供新的治疗策略。
4.1 靶向乳酸生成和转运治疗视网膜下新生血管
AMD是一种慢性退行性黄斑疾病，随着年龄的增长，RPE细胞、光感受器、脉络膜复合体发生渐进性退化，黄斑区出现玻璃膜疣沉积，导致患者出现不可逆性视力损害，是发达国家老年人失明的主要原因[52]。多项研究表明，乳酸水平升高及乳酸转运障碍可能与AMD的发病机制有关。Lambert等[47]研究发现，新生血管性AMD患者的血清、激光诱导的脉络膜新生血管（CNV）小鼠模型的血清和脉络膜组织都出现乳酸水平升高。Song等[6]研究证实，玻璃体腔注射丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂二氯乙酸减少乳酸生成或α-CHC抑制乳酸转运，都可以减少CNV小鼠模型中M2型巨噬细胞的积累及VEGF表达，改善视网膜下新生血管的病理进展。以上结果表明，靶向乳酸代谢在AMD新生血管生成中具有潜在的治疗价值。
4.2 促进乳酸氧化减少光感受器细胞凋亡
RP是一种以视网膜感光细胞变性为特征的遗传性视网膜营养不良，表现为夜盲症和周边视觉功能的进行性丧失，最终影响患者的中心视野[53]。Ait-Ali等[48]研究发现，视杆细胞衍生的视锥细胞活力因子与跨膜蛋白basigin-1、葡萄糖转运蛋白形成复合物，促进葡萄糖向视锥细胞内转运，以刺激有氧糖酵解并促进视锥细胞的存活。Xue等[54]研究证实，通过基因疗法过表达硫氧还蛋白相互作用蛋白，促进乳酸进入视锥细胞中的线粒体氧化利用，可以提高RP小鼠模型中视锥细胞存活率和视力。此外，在P23H视紫红质的RP小鼠模型中，靶向光感受器中修饰性抑制蛋白1以增强糖酵解促进乳酸的生成可以缓解视网膜变性[56]。以上结果表明有氧糖酵解对维持光感受器细胞的存活起关键作用，调节光感受器中的乳酸氧化代谢有望成为RP的潜在治疗靶点。
5 小结与展望
乳酸在视网膜中表现出多重效应，一方面乳酸作为能量代谢底物参与视网膜中多种细胞类型的供能和生物合成；另一方面，乳酸作为信号转导分子，在视网膜稳态调节、病理性新生血管和神经炎症的发生和发展中发挥关键作用。新近研究发现，乳酸可以通过乳酰化表观遗传修饰参与视网膜新生血管、免疫炎症的调节。乳酸代谢紊乱参与了AMD和RP等视网膜退行性疾病的发生和发展。对乳酸作用机制的深入研究，可以明确下游的分子介质和信号通路，为进一步通过调控乳酸代谢来治疗视网膜疾病提供思路。