羟氯喹是广泛用于治疗自身免疫性疾病和皮肤疾病的药物，主要用于如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病的治疗。该药物对患者有诸多益处，然而长期使用该药物可能导致患者视网膜的慢性毒性改变，严重影响患者视力及生活质量，但目前国内外对此类研究报道较少，容易漏诊和误诊。眼科医生应该熟悉羟氯喹的视网膜毒性的病因病理和临床表现，通过相关辅助检查及早发现药物对患者视网膜的毒性反应，并及时建议患者停药，以免引起进一步的视网膜毒性损害。
羟氯喹（HCQ）是一种免疫调节剂，原用于治疗疟疾，但现在广泛应用于治疗自身免疫性疾病和皮肤疾病，如系统性红斑狼疮，该药物对患者有诸多益处，包括提高患者生存率，降低疾病活动性，减少肾脏损害，降低静脉血栓形成的风险，也经常用于治疗其他炎症性疾病，如类风湿关节炎、干燥综合征；现在也应用于治疗部分肿瘤、小儿炎症及新型冠状病毒[1-5]。随着该药物使用范围的不断扩大，其导致的视网膜毒性改变也逐渐被发现和重视。经过5年的HCQ治疗后，患者视网膜毒性发生率约为0.5%，继发于HCQ的视网膜毒性是不可逆的，特别是当HCQ引起视网膜出现“牛眼样”的晚期病变时，可导致视力永久性丧失。所以在发病初期及时筛查和连续监测是至关重要的。这虽然不能预防HCQ视网膜病变的发生，但可以防止视力丧失或严重的视力损害[6-8]。现就HCQ相关视网膜毒性的研究进展作一综述。
1 病因病理
1.1 长期服用HCQ会导致视网膜内神经元丢失
研究发现，小鼠经过HCQ处理3个月后，小鼠神经节细胞层和内丛状层厚度显著降低，视网膜色素上皮层和神经节细胞层的死亡信号增加，同时视网膜神经节数量也有所减少，其病变更集中于视网膜中央；HCQ处理的小鼠的视力显著降低，并在HCQ处理期间（3个月内）持续下降；然而，在此期间未观察到对比敏感度的显著变化。视网膜电图（ERG）检查可见暗b波小鼠视杆细胞功能显著降低，而暗a波无明显变化。同时小鼠的视锥细胞功能和振荡电位也显著降低[9]。长期接受HCQ治疗会影响视网膜内外神经元细胞的功能，进而导致视觉和视网膜功能受损。
1.2 HCQ影响自噬体-溶酶体途径
HCQ是一种亲溶酶体剂，它可以通过增加溶酶体的pH来改变溶酶体的稳态和功能[10]。基因表达分析发现，在HCQ处理后的小鼠的视网膜中，自噬相关因子4b和溶酶体/自噬转录因子TcFEB基因表达显著增加，而溶酶体相关膜蛋白（Lamp）2基因表达显著减少，视网膜中LC3B蛋白水平升高，而LC3B I/II的比例显著下降。自噬标记蛋白p62含量在小鼠视网膜中也增加，同时溶酶体相关膜蛋白Lamp 1和初级和次级内体标记物Rab5和Rab7含量增加[9]。这提示在HCQ处理的小鼠视网膜中，自噬体-溶酶体途径可能发生了改变。同时，HCQ处理后的小鼠的Muller胶质细胞中p62，Rab5，Rab7和LC3B蛋白水平增加，以及LC3B I/II的比例下降。表明HCQ对Muller胶质细胞的影响与视网膜中改变相似。提示HCQ影响了小鼠的视网膜和Muller细胞内自噬体-溶酶体途径，也影响视网膜细胞的整个自噬过程，导致其结构和功能缺陷。
1.3 HCQ改变视网膜鞘脂类的稳态
溶酶体在细胞鞘脂稳态中发挥着重要作用[11]。细胞鞘脂代谢的中枢是生物活性脂质神经酰胺（Cer），它在各种细胞过程中起着重要作用[12-13]。溶酶体水解高阶鞘脂，即鞘磷脂（SM）、鞘糖脂和神经节苷脂，生成Cer，进一步水解成鞘氨醇（Sph）和游离脂肪酸，再循环回到细胞质中。HCQ可以进入溶酶体并被去质子化，并在溶酶体中积累。由于其药物解离常数高，能使溶酶体pH增加，从而影响其正常功能[14]。研究发现，经过HCQ处理后的小鼠视网膜的Sph表达水平的显著下降。Cer：Sph和Cer：SM的比值显著增加，结果表明细胞Cer在细胞中蓄积。鞘脂代谢基因Asah1基因、Smpd2基因的信使RNA表达水平显著降低，鞘氨醇激酶2基因的表达显著增加。这表明HCQ改变细胞鞘脂稳态，导致有毒生物活性脂质Cer的积累，进而导致视网膜细胞死亡[12]。
2 临床表现
在HCQ视网膜病变的早期阶段，大多数出现HCQ毒性的患者没有视觉症状，部分患者出现视野旁中心暗点，视觉功能敏锐度、周边视力和夜视能力减退[6]。继续使用药物可能导致视网膜色素上皮（RPE）受累，视觉功能障碍区域会继续扩大，引起黄斑区病变可影响中心视力，最终导致视力丧失。疾病晚期表现为广泛的视网膜萎缩，并伴有视力、周围视力和夜视能力的丧失。HCQ毒性视网膜病变即使在药物停止使用后也可能进展，这可能是因为药物在体内的持续存留数月引起的[7]。
2.1 频域光相干断层扫描（SD-OCT）检查
SD-OCT是一种非侵入式、非接触式微米级分辨率的成像技术，和OCT相比有更高的成像速度和灵敏度。SD-OCT检查已成为HCQ相关视网膜毒性改变最重要和最常用的筛查方式。其能无创、详细地评估视网膜的结构变化，敏锐发现视网膜椭圆体带的改变、光感受器细胞的破坏、RPE变薄、黄斑副中心凹或中心周围区域的外核层变薄等。其反映视网膜变薄区域的大小也与视觉功能（视力和视野指数）显著相关，也为HCQ视网膜病变患者的视觉功能改变提供结构基础。SD-OCT检查可见HCQ视网膜病变患者的特征性改变包括副中央凹环形变薄、中心周围环形变薄、混合环形变薄、中心岛形变薄和整个黄斑区视网膜变薄。副中央凹环形变薄和中心周围环形变薄两种表现在很多临床患者中可能同时出现[8]。
SD-OCT检查优势在于能够对视网膜结构变化做出准确、客观的评估，如果光感受器细胞丧失或视网膜外变薄表现为副中央凹环形变薄或中心周围变薄类型，则能提供明确的、强有力的诊断依据。但其局限性包括：（1）缺乏对疾病早期的变化的诊断，如在光感受器细胞无明显破坏、外核层变薄不明显时，不易识别疾病。（2）扫描范围存在局性限，可能无法捕获一些局灶性损伤，视网膜损伤的整个范围可能不能在单一图像中完整扫描到。与OCT检查相比，对于早期受介质混浊如玻璃体混浊和白内障影响的患眼，SD-OCT检查可能无法检测到视网膜变化[8]。
2.2 光相干断层扫描（OCT）B扫描检查
OCT检查是一种非侵入性的眼底影像学检查，B扫描是指对眼球的横向切面进行扫描，通过测量反射光的时间延迟和强度，将反射信息转化为二维图像。视网膜外层变薄是HCQ视网膜病变的一个显著特征，使用自动扫描识别可以生成视网膜总厚度、内层和外层厚度图，并且可以将其与同龄的对照组做对比，将视网膜厚度变化的区域清晰呈现。OCT B扫描检查可见视网膜旁中心凹的特征性外层视网膜变薄，而内层视网膜则没有显示局灶性改变[15]。基于HCQ引起的视网膜变薄的病理特征，这种检查方式很可能是识别早期毒性视网膜损害的有价值的临床检查方式。除了用于检查视网膜外变薄之外，OCT B扫描检查还可用于监测疾病的进展。随着OCT图像质量的进步和自动识别分割方法的发展，通过特定视网膜层分割获得的检查图形可能进一步提高该检查在HCQ相关视网膜病变的筛选或评估的适用性。
2.3 视野计检查
视野计检查是利用光学原理对患者视野进行检查，通过测量患者对不同位置的亮度的光刺激反映来评估视野状况，其中10-2视野检查主要检查黄斑区小范围的视野情况，其优点是检测位点密集，但检查范围小，30-2则针对中心30°内的视野检测，有检测范围广，检测时间短的优势。全视野ERG检查可见大多数早期副中央凹视网膜变薄的HCQ相关视网膜病变的患者部分或环形暗点，而早期黄斑中心凹周围视网膜变薄患者可见不同的视野改变，如黄斑中心凹上方的部分环形和斑块状缺损。在早期副中央凹视网膜变薄的视野缺损患眼中，在10-2视野检查里中上区域比其他区域视野缺损更常见，而在30-2视野检查中该区域对应更中心位置[16]。
10-2和30-2视野检查中HCQ毒性视网膜病变的典型视野缺损类型有：斑点状暗点、部分或全环暗点、中央暗点和全视野缺损。部分或全环暗点最常见，其次是斑片状暗点和中央暗点。10-2和30-2视野检查均显示，中央周围和副中央凹视网膜变薄患者的部分或全环暗点是最常见的视野检查缺损类型。在副中央凹视网膜变薄患者中，10-2和30-2视野检查的灵敏度无明显的偏差。然而，在中心周围视网膜病变患者中，30-2视野检查的敏感性明显高于10-2视野检查；两种视野检查在早期患者检查中敏感度都较高，且中心周围视网膜病变患者更适合行30-2视野检查。
2.4 多焦ERG（mfERG）检查
mfERG是早期检测HCQ相关视网膜毒性病变的最敏感的方法，随着mfERG的有效性被广泛认可，mfERG检查作为HCQ相关视网膜毒性病变患者筛查和随访的接受程度正在提高。即使在临床无症状的患者中，旁中心和中央振幅的减低也是HCQ相关视网膜毒性的早期迹象[17]。mfERG和视野对HCQ毒性视网膜病变的敏感性相似，可以为疑似视野损失的患者提供更有力的客观证据。并且可以通过比较中心周围响应环之间的振幅来提高检测灵敏度[7]。
2.5 眼底自发荧光（FAF）检查
FAF检查是一种非侵入性的成像方式，广泛应用于视网膜疾病的评估中。因为它提供了一个眼底脂褐素分布的密度图。脂褐素是一种存在于RPE细胞中的荧光物质，它能吸收峰值波长为470 nm蓝色的短波长光，并发出峰值波长约为630 nm橙色的荧光[18]。FAF检查目前被广泛应用于HCQ相关视网膜病变的筛查中，已作为诊断HCQ引起的视网膜结构损伤的标准检查之一[19]。
FAF检查可见HCQ视网膜病变的患者副中央凹或黄斑中心周围区域的强或弱自发荧光斑块或环形荧光，其优势是能够显示视网膜损伤的范围，可以捕获一个广角图像。与OCT检查相比，FAF检查更易观察RPE，有助于疾病的分期。超广角FAF检查可识别HCQ视网膜病变中视网膜损伤的程度和严重程度，黄斑中心周围视网膜病变患者的外周受累程度。FAF检查可见视网膜毒性改变程度与视野结果相对应。因此，可以基于FAF检查结果对疾病在视网膜上的具体分布进行功能预测[20]。
2.6 OCT血管成像（OCTA）检查
OCTA采用运动对比度成像来获得高分辨率的血流图，这是一种快速且无创的技术，并能够定位疾病和反映其病理改变。OCTA能够通过分析血管密度改变来发现视网膜血管的一些潜在疾病，这提示OCTA检查有可能在疾病早期检测出HCQ引起的视网膜毒性改变，现已应用于服用HCQ的患者的检查中。研究发现，与低风险患者（服用HCQ＜5年）相比，高危患者（服用HCQ＞5年）的视网膜血管密度和血流率更低，中心凹无血管区更多[21]。研究表明，在那些mfERG检查结果异常的患者中，眼底深部毛细血管丛层的平均血管密度降低[22]。HCQ相关视网膜病变患者的脉络膜毛细血管层中有大量的无血管区，特别是晚期的患者[23]。
2.7 超广角OCT成像检查
超广角OCT成像检查现在被广泛应用于各种视网膜疾病的检查中，如糖尿病视网膜病变、视网膜动脉粥样硬化，特别是用来检查发生在周围视网膜上的疾病变化[24]。超广角OCT成像检查可以弥补OCT检查扫描范围较小的缺陷，可以检测到HCQ毒性相关的周围视网膜的异常[25]。目前超广角OCT成像检查一次扫描中可捕获23 mm的图像，观察后极部和更深部的视网膜病变。因为亚洲患者HCQ视网膜病变的病变部位通常发生在黄斑区域以外，所以该检查对亚洲患者尤其重要。Ahn等[20]研究表明，12次12 mm广度的扫描可以检测到视网膜周围视网膜损伤，检出率优于传统的6 mm SD-OCT检查。超广角OCT成像检查可见HCQ相关视网膜病变中心周围视网膜改变和视网膜损伤区域[25]。超广角OCT成像可以检测到标准OCT扫描无法检测到的视网膜病变的早期病变[26]。
3 用量指导及安全性分析
长期服用HCQ的患者的视网膜毒性改变的患病率为7.5%[27-28]。研究发现，患者口服HCQ ＞5 mg/kg/d，10年后、20年后发生视网膜毒性改变的风险分别为10%、40%；患者口服HCQ 4～5 mg/kg/d，10年后、20年后发生视网膜毒性改变的风险分别为2%、20%；患者口服HCQ＜4 mg/kg，10年后、20年后发生视网膜毒性改变的风险为1%、5%。这提示，任何剂量的HCQ都会增加视网膜毒性改变的患病率[29]。美国眼科学会（AAO）建议患者口服HCQ剂量≤5.0 mg/kg/d[29]。HCQ的累积剂量和使用时间也是视网膜病变的危险因素之一。使用＜5年的风险最小；在使用10～25年后，视网膜毒性改变的患病率持续上升[10]。研究表明，肾脏是主要清除HCQ的器官，如果肾脏滤过功能降低，血清中HCQ不能有效排出，会增加视网膜毒性的风险，当肾功能下降50%时会导致患者视网膜病变的风险增加1倍。视网膜毒性与患者年龄和性别无明显相关性[29]。英国皇家眼科医生学院（RCOpht）推荐所有的新患者开始服用HCQ后应进行视网膜病变筛查，在治疗开始时或治疗前6个月内检查，治疗5年后每年复查1次。如有肾脏疾病或服用他莫昔芬的患者应进行更密切的随访[30]。
在辅助检查的选择上，SD-OCT检查已显著提高了视网膜病变的检出率[31]。与功能检查（如mfERG、视野检查）相比，SD-OCT检查更加客观、应用广泛、可重复性强、检查快速[8, 32]，SD-OCT检查已经成为服用HCQ的患者最重要和最常用的筛查方式，广泛应用于临床中，并能够无创、详细地评估视网膜的结构变化，AAO和RCOphth都推荐SD-OCT检查作为筛查HCQ相关视网膜毒性改变的主要手段[32]。研究表明，SD-OCT检查和FAF检查可见HCQ视网膜病变的典型改变[33]。AAO建议使用SD-OCT检查、FAF检查、mfERG检查和视野检查对视网膜成像发现结构异常的患者进行筛查；RCOphth建议使用SD-OCT检查、FAF检查、视野检查对患者进行筛查[32]。当发现视网膜早期毒性病变时，如果OCT检查正常，但视野检查和mfERG有细微变化时可以建议患者停止服用HCQ，这时HCQ对患者的视网膜功能的毒性影响可能恢复。但如果OCT检查出现视网膜结构改变后，损伤可能是不可逆转的[34]。mfERG检查和视野检查是早期毒性检测的最可靠的检查手段，OCT和FAF检查可能预示着患者出现的病变为更晚期的视网膜结构的病变。这可能由于mfERG检查和视野检查可检测患者无视网膜结构变化之前的功能变化，而OCT检查只能检测到视网膜客观的结构变化[34]。虽然mfERG检查并未广泛应用于临床，它在检测早期变化方面具有巨大的潜力，而且是具有最高灵敏度的检查。
4 小结与展望
HCQ目前已被广泛使用于临床治疗当中，其引起的视网膜毒性改变难以避免。因此，眼科医生应充分了解该药物对视网膜的毒性影响如导致患者视觉功能敏锐度、周边视力和夜视能力减退、视网膜萎缩等，熟知HCQ视网膜毒性的临床表现和专科检查特点，早期运用mfERG检查和视野检查观察视觉功能改变，结合SD-OCT检查和FAF检查的结构改变，更好的给临床诊疗予提示作用，从而有效的降低患者因视网膜毒性而导致的视力丧失的风险，在患者得到HCQ很好的治疗效果的同时，减少其对视网膜的不良影响。
羟氯喹（HCQ）是一种免疫调节剂，原用于治疗疟疾，但现在广泛应用于治疗自身免疫性疾病和皮肤疾病，如系统性红斑狼疮，该药物对患者有诸多益处，包括提高患者生存率，降低疾病活动性，减少肾脏损害，降低静脉血栓形成的风险，也经常用于治疗其他炎症性疾病，如类风湿关节炎、干燥综合征；现在也应用于治疗部分肿瘤、小儿炎症及新型冠状病毒[1-5]。随着该药物使用范围的不断扩大，其导致的视网膜毒性改变也逐渐被发现和重视。经过5年的HCQ治疗后，患者视网膜毒性发生率约为0.5%，继发于HCQ的视网膜毒性是不可逆的，特别是当HCQ引起视网膜出现“牛眼样”的晚期病变时，可导致视力永久性丧失。所以在发病初期及时筛查和连续监测是至关重要的。这虽然不能预防HCQ视网膜病变的发生，但可以防止视力丧失或严重的视力损害[6-8]。现就HCQ相关视网膜毒性的研究进展作一综述。
1 病因病理
1.1 长期服用HCQ会导致视网膜内神经元丢失
研究发现，小鼠经过HCQ处理3个月后，小鼠神经节细胞层和内丛状层厚度显著降低，视网膜色素上皮层和神经节细胞层的死亡信号增加，同时视网膜神经节数量也有所减少，其病变更集中于视网膜中央；HCQ处理的小鼠的视力显著降低，并在HCQ处理期间（3个月内）持续下降；然而，在此期间未观察到对比敏感度的显著变化。视网膜电图（ERG）检查可见暗b波小鼠视杆细胞功能显著降低，而暗a波无明显变化。同时小鼠的视锥细胞功能和振荡电位也显著降低[9]。长期接受HCQ治疗会影响视网膜内外神经元细胞的功能，进而导致视觉和视网膜功能受损。
1.2 HCQ影响自噬体-溶酶体途径
HCQ是一种亲溶酶体剂，它可以通过增加溶酶体的pH来改变溶酶体的稳态和功能[10]。基因表达分析发现，在HCQ处理后的小鼠的视网膜中，自噬相关因子4b和溶酶体/自噬转录因子TcFEB基因表达显著增加，而溶酶体相关膜蛋白（Lamp）2基因表达显著减少，视网膜中LC3B蛋白水平升高，而LC3B I/II的比例显著下降。自噬标记蛋白p62含量在小鼠视网膜中也增加，同时溶酶体相关膜蛋白Lamp 1和初级和次级内体标记物Rab5和Rab7含量增加[9]。这提示在HCQ处理的小鼠视网膜中，自噬体-溶酶体途径可能发生了改变。同时，HCQ处理后的小鼠的Muller胶质细胞中p62，Rab5，Rab7和LC3B蛋白水平增加，以及LC3B I/II的比例下降。表明HCQ对Muller胶质细胞的影响与视网膜中改变相似。提示HCQ影响了小鼠的视网膜和Muller细胞内自噬体-溶酶体途径，也影响视网膜细胞的整个自噬过程，导致其结构和功能缺陷。
1.3 HCQ改变视网膜鞘脂类的稳态
溶酶体在细胞鞘脂稳态中发挥着重要作用[11]。细胞鞘脂代谢的中枢是生物活性脂质神经酰胺（Cer），它在各种细胞过程中起着重要作用[12-13]。溶酶体水解高阶鞘脂，即鞘磷脂（SM）、鞘糖脂和神经节苷脂，生成Cer，进一步水解成鞘氨醇（Sph）和游离脂肪酸，再循环回到细胞质中。HCQ可以进入溶酶体并被去质子化，并在溶酶体中积累。由于其药物解离常数高，能使溶酶体pH增加，从而影响其正常功能[14]。研究发现，经过HCQ处理后的小鼠视网膜的Sph表达水平的显著下降。Cer：Sph和Cer：SM的比值显著增加，结果表明细胞Cer在细胞中蓄积。鞘脂代谢基因Asah1基因、Smpd2基因的信使RNA表达水平显著降低，鞘氨醇激酶2基因的表达显著增加。这表明HCQ改变细胞鞘脂稳态，导致有毒生物活性脂质Cer的积累，进而导致视网膜细胞死亡[12]。
2 临床表现
在HCQ视网膜病变的早期阶段，大多数出现HCQ毒性的患者没有视觉症状，部分患者出现视野旁中心暗点，视觉功能敏锐度、周边视力和夜视能力减退[6]。继续使用药物可能导致视网膜色素上皮（RPE）受累，视觉功能障碍区域会继续扩大，引起黄斑区病变可影响中心视力，最终导致视力丧失。疾病晚期表现为广泛的视网膜萎缩，并伴有视力、周围视力和夜视能力的丧失。HCQ毒性视网膜病变即使在药物停止使用后也可能进展，这可能是因为药物在体内的持续存留数月引起的[7]。
2.1 频域光相干断层扫描（SD-OCT）检查
SD-OCT是一种非侵入式、非接触式微米级分辨率的成像技术，和OCT相比有更高的成像速度和灵敏度。SD-OCT检查已成为HCQ相关视网膜毒性改变最重要和最常用的筛查方式。其能无创、详细地评估视网膜的结构变化，敏锐发现视网膜椭圆体带的改变、光感受器细胞的破坏、RPE变薄、黄斑副中心凹或中心周围区域的外核层变薄等。其反映视网膜变薄区域的大小也与视觉功能（视力和视野指数）显著相关，也为HCQ视网膜病变患者的视觉功能改变提供结构基础。SD-OCT检查可见HCQ视网膜病变患者的特征性改变包括副中央凹环形变薄、中心周围环形变薄、混合环形变薄、中心岛形变薄和整个黄斑区视网膜变薄。副中央凹环形变薄和中心周围环形变薄两种表现在很多临床患者中可能同时出现[8]。
SD-OCT检查优势在于能够对视网膜结构变化做出准确、客观的评估，如果光感受器细胞丧失或视网膜外变薄表现为副中央凹环形变薄或中心周围变薄类型，则能提供明确的、强有力的诊断依据。但其局限性包括：（1）缺乏对疾病早期的变化的诊断，如在光感受器细胞无明显破坏、外核层变薄不明显时，不易识别疾病。（2）扫描范围存在局性限，可能无法捕获一些局灶性损伤，视网膜损伤的整个范围可能不能在单一图像中完整扫描到。与OCT检查相比，对于早期受介质混浊如玻璃体混浊和白内障影响的患眼，SD-OCT检查可能无法检测到视网膜变化[8]。
2.2 光相干断层扫描（OCT）B扫描检查
OCT检查是一种非侵入性的眼底影像学检查，B扫描是指对眼球的横向切面进行扫描，通过测量反射光的时间延迟和强度，将反射信息转化为二维图像。视网膜外层变薄是HCQ视网膜病变的一个显著特征，使用自动扫描识别可以生成视网膜总厚度、内层和外层厚度图，并且可以将其与同龄的对照组做对比，将视网膜厚度变化的区域清晰呈现。OCT B扫描检查可见视网膜旁中心凹的特征性外层视网膜变薄，而内层视网膜则没有显示局灶性改变[15]。基于HCQ引起的视网膜变薄的病理特征，这种检查方式很可能是识别早期毒性视网膜损害的有价值的临床检查方式。除了用于检查视网膜外变薄之外，OCT B扫描检查还可用于监测疾病的进展。随着OCT图像质量的进步和自动识别分割方法的发展，通过特定视网膜层分割获得的检查图形可能进一步提高该检查在HCQ相关视网膜病变的筛选或评估的适用性。
2.3 视野计检查
视野计检查是利用光学原理对患者视野进行检查，通过测量患者对不同位置的亮度的光刺激反映来评估视野状况，其中10-2视野检查主要检查黄斑区小范围的视野情况，其优点是检测位点密集，但检查范围小，30-2则针对中心30°内的视野检测，有检测范围广，检测时间短的优势。全视野ERG检查可见大多数早期副中央凹视网膜变薄的HCQ相关视网膜病变的患者部分或环形暗点，而早期黄斑中心凹周围视网膜变薄患者可见不同的视野改变，如黄斑中心凹上方的部分环形和斑块状缺损。在早期副中央凹视网膜变薄的视野缺损患眼中，在10-2视野检查里中上区域比其他区域视野缺损更常见，而在30-2视野检查中该区域对应更中心位置[16]。
10-2和30-2视野检查中HCQ毒性视网膜病变的典型视野缺损类型有：斑点状暗点、部分或全环暗点、中央暗点和全视野缺损。部分或全环暗点最常见，其次是斑片状暗点和中央暗点。10-2和30-2视野检查均显示，中央周围和副中央凹视网膜变薄患者的部分或全环暗点是最常见的视野检查缺损类型。在副中央凹视网膜变薄患者中，10-2和30-2视野检查的灵敏度无明显的偏差。然而，在中心周围视网膜病变患者中，30-2视野检查的敏感性明显高于10-2视野检查；两种视野检查在早期患者检查中敏感度都较高，且中心周围视网膜病变患者更适合行30-2视野检查。
2.4 多焦ERG（mfERG）检查
mfERG是早期检测HCQ相关视网膜毒性病变的最敏感的方法，随着mfERG的有效性被广泛认可，mfERG检查作为HCQ相关视网膜毒性病变患者筛查和随访的接受程度正在提高。即使在临床无症状的患者中，旁中心和中央振幅的减低也是HCQ相关视网膜毒性的早期迹象[17]。mfERG和视野对HCQ毒性视网膜病变的敏感性相似，可以为疑似视野损失的患者提供更有力的客观证据。并且可以通过比较中心周围响应环之间的振幅来提高检测灵敏度[7]。
2.5 眼底自发荧光（FAF）检查
FAF检查是一种非侵入性的成像方式，广泛应用于视网膜疾病的评估中。因为它提供了一个眼底脂褐素分布的密度图。脂褐素是一种存在于RPE细胞中的荧光物质，它能吸收峰值波长为470 nm蓝色的短波长光，并发出峰值波长约为630 nm橙色的荧光[18]。FAF检查目前被广泛应用于HCQ相关视网膜病变的筛查中，已作为诊断HCQ引起的视网膜结构损伤的标准检查之一[19]。
FAF检查可见HCQ视网膜病变的患者副中央凹或黄斑中心周围区域的强或弱自发荧光斑块或环形荧光，其优势是能够显示视网膜损伤的范围，可以捕获一个广角图像。与OCT检查相比，FAF检查更易观察RPE，有助于疾病的分期。超广角FAF检查可识别HCQ视网膜病变中视网膜损伤的程度和严重程度，黄斑中心周围视网膜病变患者的外周受累程度。FAF检查可见视网膜毒性改变程度与视野结果相对应。因此，可以基于FAF检查结果对疾病在视网膜上的具体分布进行功能预测[20]。
2.6 OCT血管成像（OCTA）检查
OCTA采用运动对比度成像来获得高分辨率的血流图，这是一种快速且无创的技术，并能够定位疾病和反映其病理改变。OCTA能够通过分析血管密度改变来发现视网膜血管的一些潜在疾病，这提示OCTA检查有可能在疾病早期检测出HCQ引起的视网膜毒性改变，现已应用于服用HCQ的患者的检查中。研究发现，与低风险患者（服用HCQ＜5年）相比，高危患者（服用HCQ＞5年）的视网膜血管密度和血流率更低，中心凹无血管区更多[21]。研究表明，在那些mfERG检查结果异常的患者中，眼底深部毛细血管丛层的平均血管密度降低[22]。HCQ相关视网膜病变患者的脉络膜毛细血管层中有大量的无血管区，特别是晚期的患者[23]。
2.7 超广角OCT成像检查
超广角OCT成像检查现在被广泛应用于各种视网膜疾病的检查中，如糖尿病视网膜病变、视网膜动脉粥样硬化，特别是用来检查发生在周围视网膜上的疾病变化[24]。超广角OCT成像检查可以弥补OCT检查扫描范围较小的缺陷，可以检测到HCQ毒性相关的周围视网膜的异常[25]。目前超广角OCT成像检查一次扫描中可捕获23 mm的图像，观察后极部和更深部的视网膜病变。因为亚洲患者HCQ视网膜病变的病变部位通常发生在黄斑区域以外，所以该检查对亚洲患者尤其重要。Ahn等[20]研究表明，12次12 mm广度的扫描可以检测到视网膜周围视网膜损伤，检出率优于传统的6 mm SD-OCT检查。超广角OCT成像检查可见HCQ相关视网膜病变中心周围视网膜改变和视网膜损伤区域[25]。超广角OCT成像可以检测到标准OCT扫描无法检测到的视网膜病变的早期病变[26]。
3 用量指导及安全性分析
长期服用HCQ的患者的视网膜毒性改变的患病率为7.5%[27-28]。研究发现，患者口服HCQ ＞5 mg/kg/d，10年后、20年后发生视网膜毒性改变的风险分别为10%、40%；患者口服HCQ 4～5 mg/kg/d，10年后、20年后发生视网膜毒性改变的风险分别为2%、20%；患者口服HCQ＜4 mg/kg，10年后、20年后发生视网膜毒性改变的风险为1%、5%。这提示，任何剂量的HCQ都会增加视网膜毒性改变的患病率[29]。美国眼科学会（AAO）建议患者口服HCQ剂量≤5.0 mg/kg/d[29]。HCQ的累积剂量和使用时间也是视网膜病变的危险因素之一。使用＜5年的风险最小；在使用10～25年后，视网膜毒性改变的患病率持续上升[10]。研究表明，肾脏是主要清除HCQ的器官，如果肾脏滤过功能降低，血清中HCQ不能有效排出，会增加视网膜毒性的风险，当肾功能下降50%时会导致患者视网膜病变的风险增加1倍。视网膜毒性与患者年龄和性别无明显相关性[29]。英国皇家眼科医生学院（RCOpht）推荐所有的新患者开始服用HCQ后应进行视网膜病变筛查，在治疗开始时或治疗前6个月内检查，治疗5年后每年复查1次。如有肾脏疾病或服用他莫昔芬的患者应进行更密切的随访[30]。
在辅助检查的选择上，SD-OCT检查已显著提高了视网膜病变的检出率[31]。与功能检查（如mfERG、视野检查）相比，SD-OCT检查更加客观、应用广泛、可重复性强、检查快速[8, 32]，SD-OCT检查已经成为服用HCQ的患者最重要和最常用的筛查方式，广泛应用于临床中，并能够无创、详细地评估视网膜的结构变化，AAO和RCOphth都推荐SD-OCT检查作为筛查HCQ相关视网膜毒性改变的主要手段[32]。研究表明，SD-OCT检查和FAF检查可见HCQ视网膜病变的典型改变[33]。AAO建议使用SD-OCT检查、FAF检查、mfERG检查和视野检查对视网膜成像发现结构异常的患者进行筛查；RCOphth建议使用SD-OCT检查、FAF检查、视野检查对患者进行筛查[32]。当发现视网膜早期毒性病变时，如果OCT检查正常，但视野检查和mfERG有细微变化时可以建议患者停止服用HCQ，这时HCQ对患者的视网膜功能的毒性影响可能恢复。但如果OCT检查出现视网膜结构改变后，损伤可能是不可逆转的[34]。mfERG检查和视野检查是早期毒性检测的最可靠的检查手段，OCT和FAF检查可能预示着患者出现的病变为更晚期的视网膜结构的病变。这可能由于mfERG检查和视野检查可检测患者无视网膜结构变化之前的功能变化，而OCT检查只能检测到视网膜客观的结构变化[34]。虽然mfERG检查并未广泛应用于临床，它在检测早期变化方面具有巨大的潜力，而且是具有最高灵敏度的检查。
4 小结与展望
HCQ目前已被广泛使用于临床治疗当中，其引起的视网膜毒性改变难以避免。因此，眼科医生应充分了解该药物对视网膜的毒性影响如导致患者视觉功能敏锐度、周边视力和夜视能力减退、视网膜萎缩等，熟知HCQ视网膜毒性的临床表现和专科检查特点，早期运用mfERG检查和视野检查观察视觉功能改变，结合SD-OCT检查和FAF检查的结构改变，更好的给临床诊疗予提示作用，从而有效的降低患者因视网膜毒性而导致的视力丧失的风险，在患者得到HCQ很好的治疗效果的同时，减少其对视网膜的不良影响。