年龄相关性黄斑变性（AMD）是导致不可逆性视力丧失的主要原因之一。AMD主要有两种形式：湿性年龄相关性黄斑变性（WAMD）和萎缩型年龄相关性黄斑变性（DAMD）。现临床上已有多种药物用于治疗WAMD，并取得很好的疗效，但用于治疗DAMD的药物却很罕见。现有多种关于DAMD治疗的动物实验及临床试验，其主要包括抗氧化剂、补体途径抑制剂、线粒体保护剂、视觉周期抑制剂、神经保护剂、两性离子聚合物载体介导的药物疗法、细胞疗法、光生物疗法、基因治疗、手术治疗、中医治疗等，其中抗氧化剂维生素的补充及补体途径抑制剂相关药物APL-2和ACP已获得美国食品及药物管理局批准用于治疗DAMD。随着医学领域的不断发展，未来将探索出创伤小、疗效佳且患者依从性好的治疗方法，成功实现临床转化。
年龄相关性黄斑变性（AMD）主要表现为黄斑部结构的衰老性病变。AMD导致的视力下降，主要影响阅读、驾驶、识别面孔以及完成其他需要精细视力的日常活动[1]。AMD可分为萎缩型AMD（DAMD）和渗出型AMD（WAMD）两种类型[2]。全球8.69%的人口患有AMD，到2040年，全球患病人数将达2.88亿，其中亚洲患病人口占60%以上，预计将成为AMD患病人数最多的地区[2-3]。在我国60岁及以上的人口达1.78亿，70岁以上AMD的患病率高达20.2%[4]。在AMD的晚期患者中，DAMD约占80%～90%，而WAMD的患者仅占10%～20%[5]。WAMD可通过定期玻璃体内注射抗血管内皮生长因子药物进行治疗，而DAMD目前除了生活方式的调整和维生素补充剂的使用外，治疗选择相对有限，这凸显了临床上对DAMD治疗方案的重大需求。当前，我国尚无针对DAMD的药物获得批准，但近年来，针对DAMD治疗的研究较多，并取得很大进展。目前，正在进行动物实验和临床试验的生物和药物疗法有很多种类，包括抗氧化剂、补体途径抑制剂、线粒体保护剂、视觉周期抑制剂、神经保护剂、两性离子聚合物载体介导的药物疗法、细胞疗法、光生物疗法、基因治疗、手术治疗、中医治疗等。现就DAMD治疗的研究进展作一综述。
1 抗氧化治疗
氧化应激是指体内或细胞内氧自由基产生与清除机制失衡，导致活性氧（ROS）的积累，进而引发氧化性损伤。这种状态是细胞老化和疾病发生的关键因素，氧化应激诱发视网膜色素上皮（RPE）细胞损伤，从而促进DAMD的发展[6]。因此，抗氧化应激可能为DAMD治疗提供新的策略。研究表明，外泌体能激活核转录NF-E2相关因子2（Nrf2）和Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）形成的Nrf2/Keap1信号通路，从而保护RPE细胞免受氧化应激的损害，减轻由氧化应激所致的DAMD的病理过程[7]。
芹菜素（AP）是从多种植物中提取的具有生物活性的黄酮类化合物，已知具有抗氧化、抗炎和抗癌等多种功效[8]。虽然AP在水和脂肪中的溶解度较低，生物利用度较差，但AP固体分散剂（AP-SD）能显著提高药物的溶解度和溶出度，进一步提升生物利用度。AP-SD通过激活Nrf2信号通路增强抗氧化酶的表达或通过上调自噬途径抑制视网膜氧化损伤，从而减少脂褐素在黄斑部的积聚，而单纯AP则无此效果，这一发现提示AP-SD有望成为治疗DAMD的候选药物。研究表明。D609能通过上调金属硫蛋白的表达，保护RPE细胞免受氧化应激的损伤。美国食品及药物管理局（FDA）已批准口服含有维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、氧化锌和氧化铜的抗氧化补充剂可用于治疗DAMD[9-11]。
2 补体途径抑制剂
补体系统是机体免疫反应的重要组成部分，其主要功能是通过诱发炎症反应、破坏入侵细胞以及溶解并清除病原体[12]。膜攻击复合物（MAC）锚定于细胞膜上，引发细胞溶解，激活补体系统。补体系统的激活与AMD的病理生理机制密切相关[13]。补体途径抑制剂主要包括针对补体C3或C5的抑制剂，以及针对补体C1q、补体因子B、补体因子H或I的抑制剂等[14]。
ACP是一种靶向补体C5的抑制剂，其通过结合C5来阻断C5b-9MAC的形成，从而保护RPE细胞免受损伤。现已获得FDA批准用于治疗中文全称（请补充）（GA）[15]。研究表明，每个月玻璃体腔注射注射ACP 2mg和4 mg，可延缓GA的进展[16-17]。依库丽单抗是一种补体C5抑制剂。研究表明，静脉注射依库丽单抗对GA的生长速度无明显影响[18]。
APL-2是一种补体C3抑制剂，现已获得FDA批准用于治疗GA。研究表明，玻璃体腔注射APL-2，每月或每2个月1次，可抑制GA病灶的生长速度[19]。
利苏替尼是一种整合素调节剂，能够有效结合并抑制参与AMD病理生理过程的四种整合素异二聚体[20]。研究发现，利苏替尼治疗的DAMD患者最佳矫正视力（BCVA）显著改善且未出现药物相关不良反应[21-22]。
西罗莫司（SIR）是一种雷帕霉素靶点抑制剂，属于大环内酯类药物，已被FDA批准用于预防器官排斥反应、治疗冠状动脉狭窄和晚期肾细胞癌[23]。研究发现，球结膜下注射SIR的耐受性良好，但并未观察到对病变部位的解剖或功能有积极影响[24]。载有SIR的壳聚糖修饰的乳酸-共聚-乙醇酸纳米颗粒（SIR-CH-PLGA-NP）具有更好的稳定性，能够延长药物在眼内的停留时间，促进细胞对药物的吸收，可能在治疗视网膜变性疾病和葡萄膜疾病方面具有潜在价值[25]。
3 线粒体保护剂
依拉瑞肽是一种心磷脂保护性化合物，其主要功能是维护线粒体的结构完整性，并促进氧化磷酸化过程中腺嘌呤核苷三磷酸的合成。非中心性GA患者皮下注射依拉瑞肽40 mg/d，BCVA显著提升[26]。
4 视觉周期抑制剂
视觉周期抑制剂主要通过调控参与是循环的霉来调节视觉周期，向视觉周期输送维生素A或清除相关的有害产物调节视觉周期[27]。盐酸依米司他（ACU-4429）是一种小分子化合物，主要抑制视觉周期异构酶（RPE65），从而减少有害代谢产物在视网膜的堆积[27]。研究发现，ACU-4429对GA无明显疗效[28]。
A2E是一种存在于脂褐素中的有害光敏剂，与RPE和光感受器细胞的死亡有关[29]。4-HRP通过竞争视黄醇结合蛋白（RBP）的结合位点来降低视黄醇水平，由于A2E的生物合成依赖视黄醇，故降低视黄醇水平则可降低A2E水平，从而减少RPE和光感受器细胞有害荧光团的积累[30]。Radu等[31]研究发现，在ABCA4-/-小鼠体内腹腔注射4-HRP可降低血清RBP的表达水平，抑制RPE中A2E的积累。芬维A胺是4-HRP类似物，研究表明，芬维A胺能抑制GA病变的生长[32]。ALK-001是一种在C20处进行氘同位素置换的改良维生素A，可降低视黄醛反应的速度，减少蛋白二聚化，从而减少有害代谢产物的积累[33]。ALK-001治疗GA的临床试验正在进行中，目前缺乏临床数据支持这种药物的疗效[34]。
5 神经保护剂
神经保护是一种在临床前研究中取得了积极效果的方法，其可以减少细胞凋亡，进而阻止GA的进展。神经保护药物疗法包括抗凋亡剂（牛磺熊去氧胆酸）、生长因子（睫状神经营养因子）和受体激动剂（酒石酸溴莫尼定）。康复疗法主要包括体育锻炼和电刺激。
睫状神经营养因子（CNTF）是神经细胞生成素白细胞介素（IL）-6家族的成员，其主要作用是延缓视网膜光感受器变性[35]。动物实验表明，CNTF对视杆细胞具有神经保护作用[36]。研究表明，CNTF有助于保护GA患者的视力[37]。
酒石酸溴莫尼定是一种α2-肾上腺素能受体激动剂，现临床上已用于降低眼压，临床试验结果表明它具有神经保护特性。研究表明，酒石酸溴莫尼定植入剂能够延缓GA的进展[38-39]。
6 两性离子聚合物载体介导的药物疗法
眼内注射是目前治疗DAMD的主要途径，但需多次反复注射且为有创操作，临床转化后将面临患者依从性低的问题。Jiang等[40]将提取出的两性离子接枝壳聚糖聚合物（CS-ZW）与阿达木单抗（ADA）或过氧化氢酶（CAT）等治疗药物结合，通过局部滴眼的方式使药物作用于相应的病变部位。CS-ZW通过静电作用与药物结合形成均匀稳定的纳米复合物，可以增强药物的渗透性，这种纳米复合体穿过眼球表面的粘液层，暂时破坏角膜和结膜上皮细胞之间的紧密连接，使药物通过角膜-视网膜和结膜-巩膜-脉络膜通路有效地到达视网膜和脉络膜。
7 细胞疗法
细胞疗法作为一种新兴的医学治疗方法，成为医学研究的热点，其主要是对健康的活体细胞进行修饰和引导，通过移植的方式对受损组织进行修复和置换。在AMD中，细胞疗法的研究重点主要集中在RPE细胞的移植，其相关的移植物主要包括细胞片和细胞悬浮液两类[41]。目前，关于细胞疗法的试验涵盖了多种细胞类型，包括人类RPE细胞、胎儿RPE细胞、自体人胚胎干细胞衍生的RPE细胞、异体人胚胎干细胞衍生的RPE细胞、同种异体人胚胎干细胞衍生的RPE细胞、多能干细胞衍生的RPE细胞等[42]。
CNTO-2476是来自人类脐带组织的一种细胞制剂。研究表明，GA患者经视网膜下注射CNTO-2476，BCVA显著提高，但给药过程中不良事件发生率较高，17.1%的受试者出现视网膜脱离，37.1%的受试者出现视网膜穿孔[43]。
FDA批准了一项临床试验，旨在评估复合性视网膜下植入物治疗GA的安全性和有效性[44]。该复合植入物由人胚胎干细胞衍生的RPE细胞组成，位于超薄合成对二甲苯基底上，旨在模拟布鲁氏膜。Kashani等[44]研究发现，黄斑部植入该复合物可控制病情进展，部分患眼的BCVA提高，且这种植入物安全性、解剖整合性和功能活性良好。
8 光生物疗法（PBM）
PBM亦称低强度光疗法，是一种利用激光或非相干光源（如发光二极管）产生的特定波长可见光至近红外光（500～1 000 nm）的治疗方法[45]。在眼部损伤的大鼠模型中，PBM已被证明可减轻甲醇中毒、激光灼伤、补体因子H基因相关的炎症、强光损伤、视网膜色素变性和糖尿病视网膜病变引起的损伤或症状[45-46]。在AMD患者中，针对黄斑区的低剂量激光治疗可改善患者的视力[47]。Merry等[48]研究发现，PBM治疗可使DAMD患者BCVA提高。Markowitz等[49]研究发现，PBM治疗对DAMD患者的临床和解剖学结果都有积极的影响，包括对比敏感度、黄斑中心凹体积、黄斑中心凹厚度和生活质量均有明显改善。
9 基因治疗
基因治疗是一种创新的治疗策略，主要是通过病毒载体将目的基因送入患者细胞，以改变细胞的基因表达模式，从而减缓或预防疾病的发展。在眼部疾病治疗中，腺病毒、腺相关病毒（AAV）、γ-逆转录病毒和慢病毒是最常见的病毒载体[50]。目前针对AMD的基因研究主要包括AVA-10、ADVM-022、RGX-314、GT-005、HMR59和CD59等基因，这些基因治疗主要集中在抗血管生成和抗补体蛋白的持续表达上，其中GT-005、HMR59、CD59目前正在研究用于治疗DAMD[51]。
GT-005是一种基于AAV2载体的基因疗法，通过传递表达正常补体因子I（CFI），实现AMD患者体内CFI的持续表达。CFI是补体系统的天然抑制剂，提高眼内CFI水平可抑制与AMD相关的补体系统替代途径的过度激活，减少发病部位的持续炎症，从而减缓、暂停甚至逆转疾病的进展[52-53]。
HMR59也是一种基于AAV2载体的基因疗法，旨在上调RPE上CD59的表达，以减少黄斑区的炎症反应和抑制新生血管的形成。目前，有关HMR59治疗DAMD的疗效评估正在进行临床实验。根据2022年美国眼科学会（AAO）年会公布，玻璃体腔内注射高剂量的HMR59可使GA病变生长速率持续下降[53]。
AAVCAGsCD59也是一种基于AAV2载体的基因疗法，其表达人类可溶性非GPI锚定CD59（sCD59），上调sCD59的表达可减少MAC的形成[54]。Fusco等[55]研究发现，小鼠玻璃体腔内注射AAVCAGsCD59可使脉络膜新生血管及MAC沉积减少。目前AAVCAGsCD59正在进行Ⅰ期临床试验。
10 手术治疗
视网膜假体植入手术是恢复因光感受器萎缩而失明的患者视力的一种治疗方法。人工视网膜植入可提高光视网膜色素变性和AMD患者的视力和生活质量[56]。目前，视网膜假体的研究涵盖了多种类型，包括：视网膜外人工晶体、ArgusⅡ视网膜假体、Epi-Ret3视网膜假体、人造硅视网膜、Alpha-IMS、波士顿视网膜植入物、斯坦福光电植入物、液晶聚合物假体、高清柔性CMOS成像传感器、高视力视网膜假体、IRISⅡ等。其中，ArgusⅡ视网膜假体是目前唯一获得FDA批准用于商业用途的视网膜假体。
视网膜假体植入物可根据其植入位置分为视网膜上植入物、视网膜下植入物、脉络膜上植入物三大类。这些植入物主要通过电刺激残存的视网膜内神经元来引入视觉信号，然后通过视网膜神经网络将信号传递给视网膜神经节细胞。视网膜上植入物主要是通过玻璃体切割手术，使用视网膜钉将视网膜假体植入物固定在视网膜上；视网膜下植入手术主要通过在视网膜下注射液体引起局部视网膜脱离，然后通过小切口将假体植入视网膜下间隙，并使视网膜重新附着；脉络膜上植入物主要是通过巩膜外手术，将电极阵列插入脉络膜上腔。
Palanker等[57]研究发现，将无线光电视网膜植入物（PRIMA）植入视网膜下的黄斑萎缩区，可提高GA患者视觉灵敏度及BCVA。在此基础上，对之前的手术患者加用不透明的虚拟现实眼镜，患者的视觉灵敏度提高，PRIMA位于中心位置的患者视力与像素大小非常接近，该实验进一步证明了视网膜下植入PRIMA的安全性和稳定性，为GA患者恢复视功能和视力提供了新的希望[58]。
脉络膜血流动力学的改变可影响GA的进展和新生血管的形成，且在临床中发现，DAMD患者的脉络膜灌注减少[59]。Lylyk等[60]研究发现，通过经股动脉穿刺的手术方式实现病变部位眼动脉插管，可使GA患者视力改善，提高他们的生活质量。
11 中医治疗
中医临床研究不断发展，现有关AMD的中西医结合治疗研究逐渐增多。冯思齐等[61]研究报道，中药方剂驻景丸加减方能够提高DAMD患者的视力、并改善中医证候。藏红花是一种传统中药材，具有抗氧化、抗炎、降血压和降血脂等多种生物活性，其主要的活性成分藏花醛被证明有抗氧化和抑制细胞凋亡的作用。研究表明，口服藏红花可以减少光感受器细胞的损伤和凋亡，抑制视网膜外核层厚度变薄，从而改善DAMD患者的视功能[62]。王龙龙等[63]研究发现，养血益睛汤能提升早期DAMD患者的BCVA，并改善眼部症状。梁振华等[64]研究表明，增视明目汤配合维生素E胶囊和维生素C片能提高DAMD的临床疗效。李雅萍等[65]研究表明，加味十全明目片能提高治疗DAMD的总体有效率。这提示中西医结合治疗DAMD能够提升治疗效果，为患者提供了一种有效的治疗选择。
12 小结与展望
近些年来，DAMD治疗研究重点主要集中于抗氧化剂和补体途径抑制剂如APL-2、ACP。APL-2和ACP已获得FDA批准用于治疗DAMD，实现了DAMD治疗零的突破。细胞治疗、基因治疗、手术治疗等也是创新的治疗方法，为DAMD治疗提供了更多的可能。但由于手术难度系数大，对临床医生要求高；手术创伤大，患者依从性差，临床试验很难达到预期，实现临床转化仍需要一段时间。临床转化后费用高，患者经济压力大也是一个挑战性的问题。目前有关纳米载体介导的药物疗法研究越来越多，该方法可以通过局部滴眼的方式使药物作用于相应的病变部位，创伤小且患者的依从性更高，但尚需更多的临床实验证明该方法的安全性及疗效。DAMD对中老年患者的视功能产生不可逆的损害，该病越来越受人们重视，且患者数量也在持续上升。随着医学领域的不断发展，未来将探索出创伤小、疗效佳且患者依从性好的治疗方法，成功实现临床转化
年龄相关性黄斑变性（AMD）主要表现为黄斑部结构的衰老性病变。AMD导致的视力下降，主要影响阅读、驾驶、识别面孔以及完成其他需要精细视力的日常活动[1]。AMD可分为萎缩型AMD（DAMD）和渗出型AMD（WAMD）两种类型[2]。全球8.69%的人口患有AMD，到2040年，全球患病人数将达2.88亿，其中亚洲患病人口占60%以上，预计将成为AMD患病人数最多的地区[2-3]。在我国60岁及以上的人口达1.78亿，70岁以上AMD的患病率高达20.2%[4]。在AMD的晚期患者中，DAMD约占80%～90%，而WAMD的患者仅占10%～20%[5]。WAMD可通过定期玻璃体内注射抗血管内皮生长因子药物进行治疗，而DAMD目前除了生活方式的调整和维生素补充剂的使用外，治疗选择相对有限，这凸显了临床上对DAMD治疗方案的重大需求。当前，我国尚无针对DAMD的药物获得批准，但近年来，针对DAMD治疗的研究较多，并取得很大进展。目前，正在进行动物实验和临床试验的生物和药物疗法有很多种类，包括抗氧化剂、补体途径抑制剂、线粒体保护剂、视觉周期抑制剂、神经保护剂、两性离子聚合物载体介导的药物疗法、细胞疗法、光生物疗法、基因治疗、手术治疗、中医治疗等。现就DAMD治疗的研究进展作一综述。
1 抗氧化治疗
氧化应激是指体内或细胞内氧自由基产生与清除机制失衡，导致活性氧（ROS）的积累，进而引发氧化性损伤。这种状态是细胞老化和疾病发生的关键因素，氧化应激诱发视网膜色素上皮（RPE）细胞损伤，从而促进DAMD的发展[6]。因此，抗氧化应激可能为DAMD治疗提供新的策略。研究表明，外泌体能激活核转录NF-E2相关因子2（Nrf2）和Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）形成的Nrf2/Keap1信号通路，从而保护RPE细胞免受氧化应激的损害，减轻由氧化应激所致的DAMD的病理过程[7]。
芹菜素（AP）是从多种植物中提取的具有生物活性的黄酮类化合物，已知具有抗氧化、抗炎和抗癌等多种功效[8]。虽然AP在水和脂肪中的溶解度较低，生物利用度较差，但AP固体分散剂（AP-SD）能显著提高药物的溶解度和溶出度，进一步提升生物利用度。AP-SD通过激活Nrf2信号通路增强抗氧化酶的表达或通过上调自噬途径抑制视网膜氧化损伤，从而减少脂褐素在黄斑部的积聚，而单纯AP则无此效果，这一发现提示AP-SD有望成为治疗DAMD的候选药物。研究表明。D609能通过上调金属硫蛋白的表达，保护RPE细胞免受氧化应激的损伤。美国食品及药物管理局（FDA）已批准口服含有维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、氧化锌和氧化铜的抗氧化补充剂可用于治疗DAMD[9-11]。
2 补体途径抑制剂
补体系统是机体免疫反应的重要组成部分，其主要功能是通过诱发炎症反应、破坏入侵细胞以及溶解并清除病原体[12]。膜攻击复合物（MAC）锚定于细胞膜上，引发细胞溶解，激活补体系统。补体系统的激活与AMD的病理生理机制密切相关[13]。补体途径抑制剂主要包括针对补体C3或C5的抑制剂，以及针对补体C1q、补体因子B、补体因子H或I的抑制剂等[14]。
ACP是一种靶向补体C5的抑制剂，其通过结合C5来阻断C5b-9MAC的形成，从而保护RPE细胞免受损伤。现已获得FDA批准用于治疗中文全称（请补充）（GA）[15]。研究表明，每个月玻璃体腔注射注射ACP 2mg和4 mg，可延缓GA的进展[16-17]。依库丽单抗是一种补体C5抑制剂。研究表明，静脉注射依库丽单抗对GA的生长速度无明显影响[18]。
APL-2是一种补体C3抑制剂，现已获得FDA批准用于治疗GA。研究表明，玻璃体腔注射APL-2，每月或每2个月1次，可抑制GA病灶的生长速度[19]。
利苏替尼是一种整合素调节剂，能够有效结合并抑制参与AMD病理生理过程的四种整合素异二聚体[20]。研究发现，利苏替尼治疗的DAMD患者最佳矫正视力（BCVA）显著改善且未出现药物相关不良反应[21-22]。
西罗莫司（SIR）是一种雷帕霉素靶点抑制剂，属于大环内酯类药物，已被FDA批准用于预防器官排斥反应、治疗冠状动脉狭窄和晚期肾细胞癌[23]。研究发现，球结膜下注射SIR的耐受性良好，但并未观察到对病变部位的解剖或功能有积极影响[24]。载有SIR的壳聚糖修饰的乳酸-共聚-乙醇酸纳米颗粒（SIR-CH-PLGA-NP）具有更好的稳定性，能够延长药物在眼内的停留时间，促进细胞对药物的吸收，可能在治疗视网膜变性疾病和葡萄膜疾病方面具有潜在价值[25]。
3 线粒体保护剂
依拉瑞肽是一种心磷脂保护性化合物，其主要功能是维护线粒体的结构完整性，并促进氧化磷酸化过程中腺嘌呤核苷三磷酸的合成。非中心性GA患者皮下注射依拉瑞肽40 mg/d，BCVA显著提升[26]。
4 视觉周期抑制剂
视觉周期抑制剂主要通过调控参与是循环的霉来调节视觉周期，向视觉周期输送维生素A或清除相关的有害产物调节视觉周期[27]。盐酸依米司他（ACU-4429）是一种小分子化合物，主要抑制视觉周期异构酶（RPE65），从而减少有害代谢产物在视网膜的堆积[27]。研究发现，ACU-4429对GA无明显疗效[28]。
A2E是一种存在于脂褐素中的有害光敏剂，与RPE和光感受器细胞的死亡有关[29]。4-HRP通过竞争视黄醇结合蛋白（RBP）的结合位点来降低视黄醇水平，由于A2E的生物合成依赖视黄醇，故降低视黄醇水平则可降低A2E水平，从而减少RPE和光感受器细胞有害荧光团的积累[30]。Radu等[31]研究发现，在ABCA4-/-小鼠体内腹腔注射4-HRP可降低血清RBP的表达水平，抑制RPE中A2E的积累。芬维A胺是4-HRP类似物，研究表明，芬维A胺能抑制GA病变的生长[32]。ALK-001是一种在C20处进行氘同位素置换的改良维生素A，可降低视黄醛反应的速度，减少蛋白二聚化，从而减少有害代谢产物的积累[33]。ALK-001治疗GA的临床试验正在进行中，目前缺乏临床数据支持这种药物的疗效[34]。
5 神经保护剂
神经保护是一种在临床前研究中取得了积极效果的方法，其可以减少细胞凋亡，进而阻止GA的进展。神经保护药物疗法包括抗凋亡剂（牛磺熊去氧胆酸）、生长因子（睫状神经营养因子）和受体激动剂（酒石酸溴莫尼定）。康复疗法主要包括体育锻炼和电刺激。
睫状神经营养因子（CNTF）是神经细胞生成素白细胞介素（IL）-6家族的成员，其主要作用是延缓视网膜光感受器变性[35]。动物实验表明，CNTF对视杆细胞具有神经保护作用[36]。研究表明，CNTF有助于保护GA患者的视力[37]。
酒石酸溴莫尼定是一种α2-肾上腺素能受体激动剂，现临床上已用于降低眼压，临床试验结果表明它具有神经保护特性。研究表明，酒石酸溴莫尼定植入剂能够延缓GA的进展[38-39]。
6 两性离子聚合物载体介导的药物疗法
眼内注射是目前治疗DAMD的主要途径，但需多次反复注射且为有创操作，临床转化后将面临患者依从性低的问题。Jiang等[40]将提取出的两性离子接枝壳聚糖聚合物（CS-ZW）与阿达木单抗（ADA）或过氧化氢酶（CAT）等治疗药物结合，通过局部滴眼的方式使药物作用于相应的病变部位。CS-ZW通过静电作用与药物结合形成均匀稳定的纳米复合物，可以增强药物的渗透性，这种纳米复合体穿过眼球表面的粘液层，暂时破坏角膜和结膜上皮细胞之间的紧密连接，使药物通过角膜-视网膜和结膜-巩膜-脉络膜通路有效地到达视网膜和脉络膜。
7 细胞疗法
细胞疗法作为一种新兴的医学治疗方法，成为医学研究的热点，其主要是对健康的活体细胞进行修饰和引导，通过移植的方式对受损组织进行修复和置换。在AMD中，细胞疗法的研究重点主要集中在RPE细胞的移植，其相关的移植物主要包括细胞片和细胞悬浮液两类[41]。目前，关于细胞疗法的试验涵盖了多种细胞类型，包括人类RPE细胞、胎儿RPE细胞、自体人胚胎干细胞衍生的RPE细胞、异体人胚胎干细胞衍生的RPE细胞、同种异体人胚胎干细胞衍生的RPE细胞、多能干细胞衍生的RPE细胞等[42]。
CNTO-2476是来自人类脐带组织的一种细胞制剂。研究表明，GA患者经视网膜下注射CNTO-2476，BCVA显著提高，但给药过程中不良事件发生率较高，17.1%的受试者出现视网膜脱离，37.1%的受试者出现视网膜穿孔[43]。
FDA批准了一项临床试验，旨在评估复合性视网膜下植入物治疗GA的安全性和有效性[44]。该复合植入物由人胚胎干细胞衍生的RPE细胞组成，位于超薄合成对二甲苯基底上，旨在模拟布鲁氏膜。Kashani等[44]研究发现，黄斑部植入该复合物可控制病情进展，部分患眼的BCVA提高，且这种植入物安全性、解剖整合性和功能活性良好。
8 光生物疗法（PBM）
PBM亦称低强度光疗法，是一种利用激光或非相干光源（如发光二极管）产生的特定波长可见光至近红外光（500～1 000 nm）的治疗方法[45]。在眼部损伤的大鼠模型中，PBM已被证明可减轻甲醇中毒、激光灼伤、补体因子H基因相关的炎症、强光损伤、视网膜色素变性和糖尿病视网膜病变引起的损伤或症状[45-46]。在AMD患者中，针对黄斑区的低剂量激光治疗可改善患者的视力[47]。Merry等[48]研究发现，PBM治疗可使DAMD患者BCVA提高。Markowitz等[49]研究发现，PBM治疗对DAMD患者的临床和解剖学结果都有积极的影响，包括对比敏感度、黄斑中心凹体积、黄斑中心凹厚度和生活质量均有明显改善。
9 基因治疗
基因治疗是一种创新的治疗策略，主要是通过病毒载体将目的基因送入患者细胞，以改变细胞的基因表达模式，从而减缓或预防疾病的发展。在眼部疾病治疗中，腺病毒、腺相关病毒（AAV）、γ-逆转录病毒和慢病毒是最常见的病毒载体[50]。目前针对AMD的基因研究主要包括AVA-10、ADVM-022、RGX-314、GT-005、HMR59和CD59等基因，这些基因治疗主要集中在抗血管生成和抗补体蛋白的持续表达上，其中GT-005、HMR59、CD59目前正在研究用于治疗DAMD[51]。
GT-005是一种基于AAV2载体的基因疗法，通过传递表达正常补体因子I（CFI），实现AMD患者体内CFI的持续表达。CFI是补体系统的天然抑制剂，提高眼内CFI水平可抑制与AMD相关的补体系统替代途径的过度激活，减少发病部位的持续炎症，从而减缓、暂停甚至逆转疾病的进展[52-53]。
HMR59也是一种基于AAV2载体的基因疗法，旨在上调RPE上CD59的表达，以减少黄斑区的炎症反应和抑制新生血管的形成。目前，有关HMR59治疗DAMD的疗效评估正在进行临床实验。根据2022年美国眼科学会（AAO）年会公布，玻璃体腔内注射高剂量的HMR59可使GA病变生长速率持续下降[53]。
AAVCAGsCD59也是一种基于AAV2载体的基因疗法，其表达人类可溶性非GPI锚定CD59（sCD59），上调sCD59的表达可减少MAC的形成[54]。Fusco等[55]研究发现，小鼠玻璃体腔内注射AAVCAGsCD59可使脉络膜新生血管及MAC沉积减少。目前AAVCAGsCD59正在进行Ⅰ期临床试验。
10 手术治疗
视网膜假体植入手术是恢复因光感受器萎缩而失明的患者视力的一种治疗方法。人工视网膜植入可提高光视网膜色素变性和AMD患者的视力和生活质量[56]。目前，视网膜假体的研究涵盖了多种类型，包括：视网膜外人工晶体、ArgusⅡ视网膜假体、Epi-Ret3视网膜假体、人造硅视网膜、Alpha-IMS、波士顿视网膜植入物、斯坦福光电植入物、液晶聚合物假体、高清柔性CMOS成像传感器、高视力视网膜假体、IRISⅡ等。其中，ArgusⅡ视网膜假体是目前唯一获得FDA批准用于商业用途的视网膜假体。
视网膜假体植入物可根据其植入位置分为视网膜上植入物、视网膜下植入物、脉络膜上植入物三大类。这些植入物主要通过电刺激残存的视网膜内神经元来引入视觉信号，然后通过视网膜神经网络将信号传递给视网膜神经节细胞。视网膜上植入物主要是通过玻璃体切割手术，使用视网膜钉将视网膜假体植入物固定在视网膜上；视网膜下植入手术主要通过在视网膜下注射液体引起局部视网膜脱离，然后通过小切口将假体植入视网膜下间隙，并使视网膜重新附着；脉络膜上植入物主要是通过巩膜外手术，将电极阵列插入脉络膜上腔。
Palanker等[57]研究发现，将无线光电视网膜植入物（PRIMA）植入视网膜下的黄斑萎缩区，可提高GA患者视觉灵敏度及BCVA。在此基础上，对之前的手术患者加用不透明的虚拟现实眼镜，患者的视觉灵敏度提高，PRIMA位于中心位置的患者视力与像素大小非常接近，该实验进一步证明了视网膜下植入PRIMA的安全性和稳定性，为GA患者恢复视功能和视力提供了新的希望[58]。
脉络膜血流动力学的改变可影响GA的进展和新生血管的形成，且在临床中发现，DAMD患者的脉络膜灌注减少[59]。Lylyk等[60]研究发现，通过经股动脉穿刺的手术方式实现病变部位眼动脉插管，可使GA患者视力改善，提高他们的生活质量。
11 中医治疗
中医临床研究不断发展，现有关AMD的中西医结合治疗研究逐渐增多。冯思齐等[61]研究报道，中药方剂驻景丸加减方能够提高DAMD患者的视力、并改善中医证候。藏红花是一种传统中药材，具有抗氧化、抗炎、降血压和降血脂等多种生物活性，其主要的活性成分藏花醛被证明有抗氧化和抑制细胞凋亡的作用。研究表明，口服藏红花可以减少光感受器细胞的损伤和凋亡，抑制视网膜外核层厚度变薄，从而改善DAMD患者的视功能[62]。王龙龙等[63]研究发现，养血益睛汤能提升早期DAMD患者的BCVA，并改善眼部症状。梁振华等[64]研究表明，增视明目汤配合维生素E胶囊和维生素C片能提高DAMD的临床疗效。李雅萍等[65]研究表明，加味十全明目片能提高治疗DAMD的总体有效率。这提示中西医结合治疗DAMD能够提升治疗效果，为患者提供了一种有效的治疗选择。
12 小结与展望
近些年来，DAMD治疗研究重点主要集中于抗氧化剂和补体途径抑制剂如APL-2、ACP。APL-2和ACP已获得FDA批准用于治疗DAMD，实现了DAMD治疗零的突破。细胞治疗、基因治疗、手术治疗等也是创新的治疗方法，为DAMD治疗提供了更多的可能。但由于手术难度系数大，对临床医生要求高；手术创伤大，患者依从性差，临床试验很难达到预期，实现临床转化仍需要一段时间。临床转化后费用高，患者经济压力大也是一个挑战性的问题。目前有关纳米载体介导的药物疗法研究越来越多，该方法可以通过局部滴眼的方式使药物作用于相应的病变部位，创伤小且患者的依从性更高，但尚需更多的临床实验证明该方法的安全性及疗效。DAMD对中老年患者的视功能产生不可逆的损害，该病越来越受人们重视，且患者数量也在持续上升。随着医学领域的不断发展，未来将探索出创伤小、疗效佳且患者依从性好的治疗方法，成功实现临床转化