铁死亡是基于细胞正常死亡之外的另一种死亡方式，受到多种细胞代谢途径的调控，其可引起体内多种器官损伤和退行性病变，已逐渐成为研究的热点。代谢、信号通路、内质网应激、免疫细胞等均可影响铁死亡的发生，铁死亡所诱导的血-视网膜破坏在自身免疫性葡萄膜炎疾病中发挥着重要作用，探究铁死亡在自身免疫性葡萄膜炎中对血-视网膜调控机制的成分，能寻找针对性的药物靶点，从而为后续研究自身免疫性葡萄膜炎的诊疗提供新的研究思路。
自身免疫性葡萄膜炎（AU）是一种高致盲性眼科疾病，主要以眼内免疫稳态内环境遭到破坏和眼部炎症损伤为特征，常与全身免疫性疾病相关，其病理机制复杂，目前治疗方式主要为糖皮质激素和免疫抑制剂[1-2]。铁死亡是一种铁依赖性的磷脂过氧化作用驱动，同时区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的独特的新型细胞程序性死亡方式[3-5]。铁死亡与细胞免疫系统的维持密切相关，AU最主要的标志是机体某些免疫细胞的调节失衡，从而促使了血视网膜屏障（BRB）的破坏，进而导致视力受损或致盲。而铁死亡细胞通过其多种代谢途径和信号通路，可影响其免疫细胞[6]。研究表明，氧化应激会促进细胞炎症反应，且代谢产物活性氧（ROS）进一步介导组织损伤[7]。视网膜中ROS的生成与葡萄膜炎的发生呈正相关，ROS积累是游离铁积累和线粒体自噬的结果，而大量ROS，会促进脂质过氧化，诱导铁死亡[8-9]。因此使用铁死亡抑制剂能减少ROS的产生，从而改善眼内炎症。BRB被氧化应激损伤，随之会加重葡萄膜炎病情变化。现就铁死亡在AU中对BRB作用机制的研究进展作一综述。
1 铁死亡的概述
铁死亡是由磷脂过氧化作用引起的，这一过程主要是依赖于代谢产物ROS，主要是细胞ROS生成与降解的平衡失调[10]。铁死亡的主要机制是，细胞膜上的高表达的不饱和脂肪酸，在其二价铁或者脂氧合酶的作用下，发生脂质过氧化，从而介导细胞死亡[11]。铁死亡的发生过程，需要大量的氧化产物和抑制阻止脂质过氧化的防御机制。
过量的脂质过氧化通过铁死亡导致细胞死亡，脂质过氧化是由ROS形成的过氧自由基中间体与脂质结合生成脂质氢过氧化物的过程。研究表明，线粒体脂质过氧化产物（LOP）增加、功能障碍和形态异常可使细胞表现出铁死亡特有现象。除了线粒体ROS外，谷氨酰胺分解和三羧酸循环也会影响铁死亡，当脂质过氧化和氧自由基两者平衡状态被打破时，则会引发脂代谢紊乱，从而产生LOP，LOP在细胞中的过度积累，也会导致铁死亡。因此新陈代谢、铁代谢调控、ROS防御系统共同调控细胞对铁死亡的敏感度[12]。
2 BRB在AU中的作用
BRB是血眼屏障中的重要组成部分，分为内屏障与外屏障，具有维持视网膜内环境稳态的重要作用，BRB的免疫赦免作用，最大程度上使血液中的血源性免疫细胞和免疫分子避免进入眼内组织，其可通过眼组织表达的Fas配体促使侵入眼内的淋巴细胞发生凋亡，并且在眼内液体中存在的多种免疫抑制分子，在不同水平上可抑制眼内淋巴细胞的免疫反应，从而抑制免疫反应和炎症反应[13]。但当BRB遭到破坏时，眼内可发生强烈的免疫反应和炎症反应，造成严重后果。在炎症发作期间肥大细胞的脱颗粒可导致BRB的消失。该过程将加速炎症细胞和可溶性介质进入眼组织，以及组织破坏后的产物进入血液循环，从而进一步促使了自身免疫过程的发展[14]。
机体通过BRB和T细胞、抗炎因子IL-10、视网膜中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等共同维持机体保护功能，正常眼组织内部通过血房水屏障和BRB，使其眼内部形成一个独特的通过免疫因子调节机制的眼内免疫稳态系统[15]。当机体受到感染、损伤或者抗原提呈因素引起相关T细胞激活，可进一步导致BRB破坏、机体内部免疫稳态被打破，AU发生[16]。研究表明，实验性AU小鼠模型随着葡萄膜炎的发生和发展，病理免疫细胞破坏BRB，并引发视网膜的破坏性反应[17]。
3 铁死亡在AU中对BRB调控机制的成分分析
3.1 代谢
3.1.1 铁代谢
铁元素作为维持机体免疫系统平衡的重要元素，在进入细胞中会形成各种铁复合物，进而会参与到体内各种生理生化的过程。正常铁复合物会维持机体平衡，但当复合物饱和时，多余的Fe2+会在其细胞中不断积累，进而促使不稳定铁池的形成，铁池中游离的Fe2+参与芬顿反应，生成ROS物质，从而促使铁死亡的发生[18]。ROS相关介质在其AU的发生和发展中具有重要影响作用，细胞中不断积累的ROS会进一步增加机体氧化应激的水平，从而诱导机体释放趋化因子和细胞因子，从而激活巨噬细胞释放更多的炎性细胞，引起机体免疫系统性慢性炎症，由于人体视网膜是机体耗氧量最多的组织结构，因此最易受到氧自由基的损伤[19]。过量的ROS也会进一步增加视网膜的氧化应激，从而致使线粒体功能紊乱，一系列细胞死亡和功能丧失，最终导致BRB的破坏，激活的T细胞进入BRB中，打破眼内的免疫稳态，进而促使AU的发生和发展[20]。
3.1.2 脂质代谢
脂质代谢通过多种途径可影响细胞对铁死亡的敏感性，铁死亡细胞膜中某些脂质的过氧化对于铁死亡至关重要。脂质合成、储存、降解的过程和脂质代谢在调控铁死亡中具有核心地位。磷脂过氧化是脂质代谢的特定过程，磷脂含量受脂肪酸的合成、摄取、储存、释放调控。游离多不饱和脂肪酸（PUFA）是铁死亡的基础，其形成过氧化物可驱动铁死亡细胞[11]。铁死亡中产生大量LOP，进而引发细胞死亡，在铁死亡过程中，LOP由含PUFA的磷脂氧化产生，过多的PUFA-磷脂（PL）可使细胞发生铁死亡，相比之下，合成氧能力较低的单不饱和脂肪酸抑制铁死亡，因此脂质代谢可以通过调节PUFA-PL与MUFA-PL之间的平衡，调控磷脂的组成，从而影响细胞对铁死亡的敏感度[21]。
PUFA是AU发生发展的重要介质，也是视网膜中必需脂肪酸，在维持视网膜生理功能和发育中具有重要作用。ω-6多不饱和脂肪酸富集视网膜，有助于LOP的产生，可能促进炎症反应、诱导铁死亡，进而损伤BRB。因此脂质代谢异常可以加剧AU的症状和进展[22]。
3.2 机制通路
3.2.1 核因子激活的B细胞κ-轻链增强（NF-kB）信号通路
NF-κB信号通路是视网膜神经元细胞中的一个复杂而关键的调控机制，参与炎症和免疫系统的调控，特别是在炎症反应、免疫应答和细胞存活方面发挥重要作用[23]。而铁死亡也与炎症密切相关。NF-κB信号通路的激活可上调多种促炎性因子，如TNF-α、白细胞介素（IL）-6等的表达水平，增强炎症反应，也能使激活转录因子4和胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白（xCT）的转录受抑制，导致脂质过氧化过度，进而可能促使铁死亡的发生。依拉斯汀可通过抑制骨髓来源的巨噬细胞中的NF-κB活化来缓解脂多糖介导的炎性细胞因子的产生[24-25]。抑制NF-κB信号通路的活化，可降低视网膜血管的通透性，调控BRB铁死亡，减少视网膜病变[26]。NF-κB信号通路的激活可抑制或增强细胞抗氧化能力，从而间接影响细胞内的铁水平，从而调控铁死亡的易感性，在AU的发病机制中扮演着重要角色。
3.2.2 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路
MAPK信号通路是细胞应对外界刺激，如生长因子、应激、细胞因子等的主要通路之一，c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38/MAPK信号通路在细胞应对炎症性刺激和应激反应时被激活，导致促炎性细胞因子的释放[27]。AU患者的眼组织细胞中常见JNK和p38的激活，这与大量促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等、细胞内ROS的产生有关[28-29]。这些因子进一步加剧局部的炎症反应和脂质过氧化，增加铁死亡的易感性，导致葡萄膜和视网膜的损伤。铁死亡引发的氧化应激和膜脂质损伤可能激活JNK和p38信号通路，进而可能推动BRB的损伤，影响AU的发生和发展。
3.3 其他
3.3.1 内质网应激（ERS）
ERS是一种由多种内外部因素引起的细胞应激状态，可通过相关信号通路传导的激活介导铁死亡，铁的异常积累也会诱导未折叠蛋白反应并激活ERS途径，导致ROS的产生，进一步加剧细胞的氧化应激状态，从而诱导促炎性因子的产生，视网膜色素上皮细胞和视网膜神经元等眼部细胞在AU中可能因为持续的ERS和氧化应激而发生损伤和凋亡，从而加剧AU的进展[30-31]。铁死亡依赖于铁离子的积累，过量的铁离子可以通过Fenton反应产生大量的ROS，进一步诱导或加剧ERS，从而可能破坏BRB，促进炎症细胞和因子进入视网膜组织，促进疾病的进展[32]。
3.3.2 自噬
自噬是一种维持细胞稳态的自我降解的过程，通过调节自噬途径，可能有效调节促炎性细胞因子的产生，减轻视网膜损伤，改善患者的预后[33]。自噬在免疫反应的平衡中起着关键作用，通过调节免疫细胞的功能，维持免疫系统的正常运作[34]。研究表明，自噬功能障碍可能导致免疫细胞的异常活化或凋亡，从而加剧炎症反应，导致AU症状的加重[35]。此外，自噬通过调节铁和脂质代谢、清除损伤细胞器和维持抗氧化能力，在铁死亡的调控中扮演重要角色。自噬体可以降解铁蛋白，释放出细胞内的铁，从而增加游离铁的浓度，这种铁依赖性自噬现象称为“铁自噬”，可能导致细胞内铁过量，进而通过Fenton反应生成大量的ROS，促进脂质过氧化，增加铁死亡易感性。随着铁死亡的加剧，BRB可能受到破坏，进一步推动AU的发展[36]。
3.3.3 免疫细胞
免疫细胞在机体主要是组织稳态和防御，AU的发生和发展与免疫细胞极化关系密切，其中巨噬细胞极化尤为关键。巨噬细胞是一组广泛存在的免疫细胞，通过吞噬作用和胞饮作用、细胞因子分泌和不同极化下ROS的产生，介导炎症和调节铁、脂和氨基酸代谢，在组织稳态中发挥重要作用[37]。巨噬细胞通过从老化的红细胞中获取和清除铁来参与铁调节，这可能导致巨噬细胞铁死亡并损害其免疫功能。铁代谢影响巨噬细胞的极化，巨噬细胞通常通过将铁与铁蛋白结合来储存铁[38]。不同极化过程，Fe相关基因的表达也会不同，促炎的M2巨噬细胞具有更高浓度的诱导剂一氧化氮合酶，导致一氧化氮自由基的产生量更大，并且对脂质过氧化的保护作用更强，因而进一步促使铁死亡的发生[39]。
BRB是视网膜免疫系统的第一道防线，巨噬细胞极化不平衡导致的免疫细胞铁死亡促使机体产生炎症介质，如TNF-α通过增加白细胞对视网膜内皮细胞的粘附，让眼部被炎症细胞因子所浸润，TNF-α又能促进基质金属蛋白酶3表达，使BRB的通透性增加，从而导致BRB铁死亡，促使AU的发生和发展[40-41]。机体的趋化因子通过释放单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），破坏视网膜内皮细胞之间的紧密连接，从而破坏了BRB内屏障；同时，MCP-1可使巨噬细胞积累至视网膜血管内，导致血流灌注减少，进而破坏BRB[42]。
3.3.4 谷氨酸/胱氨酸反向转运系统（系统Xc-）
系统Xc-在维持细胞内抗氧化平衡和调节炎症反应中起着关键作用。其通过促进胱氨酸的摄取，支持谷胱甘肽（GSH）的合成，帮助细胞抵御氧化应激。GSH是细胞内的主要抗氧化剂，能够中和ROS并保护细胞免受氧化损伤[43]。铁死亡的典型诱导剂埃拉斯汀直接抑制系统Xc-活性，使细胞内外谷氨酸与胱氨酸交换导致ERS的发生诱导细胞凋亡，从而破坏氧化还原平衡并引起LOP的积累，进而诱导铁死亡[21, 44]。
GSH是视网膜中最重要的抗氧化剂之一，通过提供活性巯基中和氧自由基，防止ROS和氧自由基引发的脂质过氧化，从而减少氧化应激的诱导，具有修复BRB功能的能力[45]。在AU中，铁死亡的发生依赖于细胞内GSH的水平。当GSH耗竭时，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性降低，脂质过氧化物得不到及时还原，导致脂质过氧化反应失控，触发铁死亡，进而促使BRB被破坏[43]。系统Xc-是半胱氨酸的主要来源，半胱氨酸是GSH合成所需的限速氨基酸，这表明系统Xc-的上调可能有助于恢复半胱氨酸和GSH水平，进而可预防由氧化损伤引发的眼部病变的进展[46]。
图1
铁死亡在自身免疫性葡萄膜炎中对BRB调控机制的成分分析的机制图 多余的Fe2+不断积累使游离的Fe2+参与Fenton反应生成ROS物质，进而发生铁死亡破坏BRB；谷氨酸/胱氨酸反向转运系统中的谷胱甘肽在谷胱甘肽过氧化物酶4转化下产生ROS物质，ROS升高引起的内质网应激，导致BRB铁死亡；巨噬细胞高浓度的诱导型一氧化氮合酶，导致ROS产生，进一步促使铁死亡；线粒体脂质过氧化产物由含PUFA-PL氧化产生，过多的PUFA-PL可使BRB细胞发生铁死亡 ROS：活性氧；PUFA-PL：游离多不饱和脂肪酸-磷脂；BRB：血视网膜屏障
4 铁死亡在现代临床的应用研究
铁死亡作为一种新型的细胞死亡方式，近年来在多个医学领域受到广泛关注。研究表明，中药提取物上调xCT/GPX4通路抑制地塞米松诱导成骨细胞铁死亡，为股骨头坏死的治疗提供了新思路[47]；用补中益气汤调节NF-E2相关因子2/过氧化物酶体增殖物激活受体γ/GPX4通路抑制铁死亡可改善自身免疫性甲状腺炎小鼠甲状腺损伤[48]。然而，关于铁死亡在AU发生过程中的作用及其对BRB影响的临床研究仍然相对稀缺。有研究通过小鼠视网膜缺血-再灌注损伤的单细胞图谱分析，提示靶向抑制铁死亡可有效保护视网膜结构和功能[49]。
5 小结与展望
AU产生的病理机制一直都是研究的热点，铁死亡所诱导的BRB破坏在AU发生和发展中具有重要作用，以铁死亡为突破口，能为AU的防治提供新思路。目前，广泛用于治疗AU的药物如甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素及阿达木单抗等生物制剂，其不良反应机制尚不完全明确。因此，探讨代谢、相关机制通路和其他细胞方面可能存在铁死亡对BRB的影响，进而导致AU的产生，寻找有针对性的抑制剂和激活剂，从而既能有效治疗AU，又能避免损害健康细胞，同时更加全面的探究铁死亡对AU的影响。此外，铁死亡在眼科疾病中的研究仍较少，特别是免疫细胞在BRB中是否经历铁死亡尚不明确。因此，亟需更广泛深入的研究，以明确铁死亡在BRB相关病理机制中的作用。这可能是未来AU极具前景的研究方向。
自身免疫性葡萄膜炎（AU）是一种高致盲性眼科疾病，主要以眼内免疫稳态内环境遭到破坏和眼部炎症损伤为特征，常与全身免疫性疾病相关，其病理机制复杂，目前治疗方式主要为糖皮质激素和免疫抑制剂[1-2]。铁死亡是一种铁依赖性的磷脂过氧化作用驱动，同时区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的独特的新型细胞程序性死亡方式[3-5]。铁死亡与细胞免疫系统的维持密切相关，AU最主要的标志是机体某些免疫细胞的调节失衡，从而促使了血视网膜屏障（BRB）的破坏，进而导致视力受损或致盲。而铁死亡细胞通过其多种代谢途径和信号通路，可影响其免疫细胞[6]。研究表明，氧化应激会促进细胞炎症反应，且代谢产物活性氧（ROS）进一步介导组织损伤[7]。视网膜中ROS的生成与葡萄膜炎的发生呈正相关，ROS积累是游离铁积累和线粒体自噬的结果，而大量ROS，会促进脂质过氧化，诱导铁死亡[8-9]。因此使用铁死亡抑制剂能减少ROS的产生，从而改善眼内炎症。BRB被氧化应激损伤，随之会加重葡萄膜炎病情变化。现就铁死亡在AU中对BRB作用机制的研究进展作一综述。
1 铁死亡的概述
铁死亡是由磷脂过氧化作用引起的，这一过程主要是依赖于代谢产物ROS，主要是细胞ROS生成与降解的平衡失调[10]。铁死亡的主要机制是，细胞膜上的高表达的不饱和脂肪酸，在其二价铁或者脂氧合酶的作用下，发生脂质过氧化，从而介导细胞死亡[11]。铁死亡的发生过程，需要大量的氧化产物和抑制阻止脂质过氧化的防御机制。
过量的脂质过氧化通过铁死亡导致细胞死亡，脂质过氧化是由ROS形成的过氧自由基中间体与脂质结合生成脂质氢过氧化物的过程。研究表明，线粒体脂质过氧化产物（LOP）增加、功能障碍和形态异常可使细胞表现出铁死亡特有现象。除了线粒体ROS外，谷氨酰胺分解和三羧酸循环也会影响铁死亡，当脂质过氧化和氧自由基两者平衡状态被打破时，则会引发脂代谢紊乱，从而产生LOP，LOP在细胞中的过度积累，也会导致铁死亡。因此新陈代谢、铁代谢调控、ROS防御系统共同调控细胞对铁死亡的敏感度[12]。
2 BRB在AU中的作用
BRB是血眼屏障中的重要组成部分，分为内屏障与外屏障，具有维持视网膜内环境稳态的重要作用，BRB的免疫赦免作用，最大程度上使血液中的血源性免疫细胞和免疫分子避免进入眼内组织，其可通过眼组织表达的Fas配体促使侵入眼内的淋巴细胞发生凋亡，并且在眼内液体中存在的多种免疫抑制分子，在不同水平上可抑制眼内淋巴细胞的免疫反应，从而抑制免疫反应和炎症反应[13]。但当BRB遭到破坏时，眼内可发生强烈的免疫反应和炎症反应，造成严重后果。在炎症发作期间肥大细胞的脱颗粒可导致BRB的消失。该过程将加速炎症细胞和可溶性介质进入眼组织，以及组织破坏后的产物进入血液循环，从而进一步促使了自身免疫过程的发展[14]。
机体通过BRB和T细胞、抗炎因子IL-10、视网膜中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等共同维持机体保护功能，正常眼组织内部通过血房水屏障和BRB，使其眼内部形成一个独特的通过免疫因子调节机制的眼内免疫稳态系统[15]。当机体受到感染、损伤或者抗原提呈因素引起相关T细胞激活，可进一步导致BRB破坏、机体内部免疫稳态被打破，AU发生[16]。研究表明，实验性AU小鼠模型随着葡萄膜炎的发生和发展，病理免疫细胞破坏BRB，并引发视网膜的破坏性反应[17]。
3 铁死亡在AU中对BRB调控机制的成分分析
3.1 代谢
3.1.1 铁代谢
铁元素作为维持机体免疫系统平衡的重要元素，在进入细胞中会形成各种铁复合物，进而会参与到体内各种生理生化的过程。正常铁复合物会维持机体平衡，但当复合物饱和时，多余的Fe2+会在其细胞中不断积累，进而促使不稳定铁池的形成，铁池中游离的Fe2+参与芬顿反应，生成ROS物质，从而促使铁死亡的发生[18]。ROS相关介质在其AU的发生和发展中具有重要影响作用，细胞中不断积累的ROS会进一步增加机体氧化应激的水平，从而诱导机体释放趋化因子和细胞因子，从而激活巨噬细胞释放更多的炎性细胞，引起机体免疫系统性慢性炎症，由于人体视网膜是机体耗氧量最多的组织结构，因此最易受到氧自由基的损伤[19]。过量的ROS也会进一步增加视网膜的氧化应激，从而致使线粒体功能紊乱，一系列细胞死亡和功能丧失，最终导致BRB的破坏，激活的T细胞进入BRB中，打破眼内的免疫稳态，进而促使AU的发生和发展[20]。
3.1.2 脂质代谢
脂质代谢通过多种途径可影响细胞对铁死亡的敏感性，铁死亡细胞膜中某些脂质的过氧化对于铁死亡至关重要。脂质合成、储存、降解的过程和脂质代谢在调控铁死亡中具有核心地位。磷脂过氧化是脂质代谢的特定过程，磷脂含量受脂肪酸的合成、摄取、储存、释放调控。游离多不饱和脂肪酸（PUFA）是铁死亡的基础，其形成过氧化物可驱动铁死亡细胞[11]。铁死亡中产生大量LOP，进而引发细胞死亡，在铁死亡过程中，LOP由含PUFA的磷脂氧化产生，过多的PUFA-磷脂（PL）可使细胞发生铁死亡，相比之下，合成氧能力较低的单不饱和脂肪酸抑制铁死亡，因此脂质代谢可以通过调节PUFA-PL与MUFA-PL之间的平衡，调控磷脂的组成，从而影响细胞对铁死亡的敏感度[21]。
PUFA是AU发生发展的重要介质，也是视网膜中必需脂肪酸，在维持视网膜生理功能和发育中具有重要作用。ω-6多不饱和脂肪酸富集视网膜，有助于LOP的产生，可能促进炎症反应、诱导铁死亡，进而损伤BRB。因此脂质代谢异常可以加剧AU的症状和进展[22]。
3.2 机制通路
3.2.1 核因子激活的B细胞κ-轻链增强（NF-kB）信号通路
NF-κB信号通路是视网膜神经元细胞中的一个复杂而关键的调控机制，参与炎症和免疫系统的调控，特别是在炎症反应、免疫应答和细胞存活方面发挥重要作用[23]。而铁死亡也与炎症密切相关。NF-κB信号通路的激活可上调多种促炎性因子，如TNF-α、白细胞介素（IL）-6等的表达水平，增强炎症反应，也能使激活转录因子4和胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白（xCT）的转录受抑制，导致脂质过氧化过度，进而可能促使铁死亡的发生。依拉斯汀可通过抑制骨髓来源的巨噬细胞中的NF-κB活化来缓解脂多糖介导的炎性细胞因子的产生[24-25]。抑制NF-κB信号通路的活化，可降低视网膜血管的通透性，调控BRB铁死亡，减少视网膜病变[26]。NF-κB信号通路的激活可抑制或增强细胞抗氧化能力，从而间接影响细胞内的铁水平，从而调控铁死亡的易感性，在AU的发病机制中扮演着重要角色。
3.2.2 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路
MAPK信号通路是细胞应对外界刺激，如生长因子、应激、细胞因子等的主要通路之一，c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38/MAPK信号通路在细胞应对炎症性刺激和应激反应时被激活，导致促炎性细胞因子的释放[27]。AU患者的眼组织细胞中常见JNK和p38的激活，这与大量促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等、细胞内ROS的产生有关[28-29]。这些因子进一步加剧局部的炎症反应和脂质过氧化，增加铁死亡的易感性，导致葡萄膜和视网膜的损伤。铁死亡引发的氧化应激和膜脂质损伤可能激活JNK和p38信号通路，进而可能推动BRB的损伤，影响AU的发生和发展。
3.3 其他
3.3.1 内质网应激（ERS）
ERS是一种由多种内外部因素引起的细胞应激状态，可通过相关信号通路传导的激活介导铁死亡，铁的异常积累也会诱导未折叠蛋白反应并激活ERS途径，导致ROS的产生，进一步加剧细胞的氧化应激状态，从而诱导促炎性因子的产生，视网膜色素上皮细胞和视网膜神经元等眼部细胞在AU中可能因为持续的ERS和氧化应激而发生损伤和凋亡，从而加剧AU的进展[30-31]。铁死亡依赖于铁离子的积累，过量的铁离子可以通过Fenton反应产生大量的ROS，进一步诱导或加剧ERS，从而可能破坏BRB，促进炎症细胞和因子进入视网膜组织，促进疾病的进展[32]。
3.3.2 自噬
自噬是一种维持细胞稳态的自我降解的过程，通过调节自噬途径，可能有效调节促炎性细胞因子的产生，减轻视网膜损伤，改善患者的预后[33]。自噬在免疫反应的平衡中起着关键作用，通过调节免疫细胞的功能，维持免疫系统的正常运作[34]。研究表明，自噬功能障碍可能导致免疫细胞的异常活化或凋亡，从而加剧炎症反应，导致AU症状的加重[35]。此外，自噬通过调节铁和脂质代谢、清除损伤细胞器和维持抗氧化能力，在铁死亡的调控中扮演重要角色。自噬体可以降解铁蛋白，释放出细胞内的铁，从而增加游离铁的浓度，这种铁依赖性自噬现象称为“铁自噬”，可能导致细胞内铁过量，进而通过Fenton反应生成大量的ROS，促进脂质过氧化，增加铁死亡易感性。随着铁死亡的加剧，BRB可能受到破坏，进一步推动AU的发展[36]。
3.3.3 免疫细胞
免疫细胞在机体主要是组织稳态和防御，AU的发生和发展与免疫细胞极化关系密切，其中巨噬细胞极化尤为关键。巨噬细胞是一组广泛存在的免疫细胞，通过吞噬作用和胞饮作用、细胞因子分泌和不同极化下ROS的产生，介导炎症和调节铁、脂和氨基酸代谢，在组织稳态中发挥重要作用[37]。巨噬细胞通过从老化的红细胞中获取和清除铁来参与铁调节，这可能导致巨噬细胞铁死亡并损害其免疫功能。铁代谢影响巨噬细胞的极化，巨噬细胞通常通过将铁与铁蛋白结合来储存铁[38]。不同极化过程，Fe相关基因的表达也会不同，促炎的M2巨噬细胞具有更高浓度的诱导剂一氧化氮合酶，导致一氧化氮自由基的产生量更大，并且对脂质过氧化的保护作用更强，因而进一步促使铁死亡的发生[39]。
BRB是视网膜免疫系统的第一道防线，巨噬细胞极化不平衡导致的免疫细胞铁死亡促使机体产生炎症介质，如TNF-α通过增加白细胞对视网膜内皮细胞的粘附，让眼部被炎症细胞因子所浸润，TNF-α又能促进基质金属蛋白酶3表达，使BRB的通透性增加，从而导致BRB铁死亡，促使AU的发生和发展[40-41]。机体的趋化因子通过释放单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），破坏视网膜内皮细胞之间的紧密连接，从而破坏了BRB内屏障；同时，MCP-1可使巨噬细胞积累至视网膜血管内，导致血流灌注减少，进而破坏BRB[42]。
3.3.4 谷氨酸/胱氨酸反向转运系统（系统Xc-）
系统Xc-在维持细胞内抗氧化平衡和调节炎症反应中起着关键作用。其通过促进胱氨酸的摄取，支持谷胱甘肽（GSH）的合成，帮助细胞抵御氧化应激。GSH是细胞内的主要抗氧化剂，能够中和ROS并保护细胞免受氧化损伤[43]。铁死亡的典型诱导剂埃拉斯汀直接抑制系统Xc-活性，使细胞内外谷氨酸与胱氨酸交换导致ERS的发生诱导细胞凋亡，从而破坏氧化还原平衡并引起LOP的积累，进而诱导铁死亡[21, 44]。
GSH是视网膜中最重要的抗氧化剂之一，通过提供活性巯基中和氧自由基，防止ROS和氧自由基引发的脂质过氧化，从而减少氧化应激的诱导，具有修复BRB功能的能力[45]。在AU中，铁死亡的发生依赖于细胞内GSH的水平。当GSH耗竭时，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性降低，脂质过氧化物得不到及时还原，导致脂质过氧化反应失控，触发铁死亡，进而促使BRB被破坏[43]。系统Xc-是半胱氨酸的主要来源，半胱氨酸是GSH合成所需的限速氨基酸，这表明系统Xc-的上调可能有助于恢复半胱氨酸和GSH水平，进而可预防由氧化损伤引发的眼部病变的进展[46]。
图1
铁死亡在自身免疫性葡萄膜炎中对BRB调控机制的成分分析的机制图 多余的Fe2+不断积累使游离的Fe2+参与Fenton反应生成ROS物质，进而发生铁死亡破坏BRB；谷氨酸/胱氨酸反向转运系统中的谷胱甘肽在谷胱甘肽过氧化物酶4转化下产生ROS物质，ROS升高引起的内质网应激，导致BRB铁死亡；巨噬细胞高浓度的诱导型一氧化氮合酶，导致ROS产生，进一步促使铁死亡；线粒体脂质过氧化产物由含PUFA-PL氧化产生，过多的PUFA-PL可使BRB细胞发生铁死亡 ROS：活性氧；PUFA-PL：游离多不饱和脂肪酸-磷脂；BRB：血视网膜屏障
4 铁死亡在现代临床的应用研究
铁死亡作为一种新型的细胞死亡方式，近年来在多个医学领域受到广泛关注。研究表明，中药提取物上调xCT/GPX4通路抑制地塞米松诱导成骨细胞铁死亡，为股骨头坏死的治疗提供了新思路[47]；用补中益气汤调节NF-E2相关因子2/过氧化物酶体增殖物激活受体γ/GPX4通路抑制铁死亡可改善自身免疫性甲状腺炎小鼠甲状腺损伤[48]。然而，关于铁死亡在AU发生过程中的作用及其对BRB影响的临床研究仍然相对稀缺。有研究通过小鼠视网膜缺血-再灌注损伤的单细胞图谱分析，提示靶向抑制铁死亡可有效保护视网膜结构和功能[49]。
5 小结与展望
AU产生的病理机制一直都是研究的热点，铁死亡所诱导的BRB破坏在AU发生和发展中具有重要作用，以铁死亡为突破口，能为AU的防治提供新思路。目前，广泛用于治疗AU的药物如甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素及阿达木单抗等生物制剂，其不良反应机制尚不完全明确。因此，探讨代谢、相关机制通路和其他细胞方面可能存在铁死亡对BRB的影响，进而导致AU的产生，寻找有针对性的抑制剂和激活剂，从而既能有效治疗AU，又能避免损害健康细胞，同时更加全面的探究铁死亡对AU的影响。此外，铁死亡在眼科疾病中的研究仍较少，特别是免疫细胞在BRB中是否经历铁死亡尚不明确。因此，亟需更广泛深入的研究，以明确铁死亡在BRB相关病理机制中的作用。这可能是未来AU极具前景的研究方向。
