年龄相关性黄斑变性（AMD）涉及补体和单核吞噬细胞的先天免疫反应失调及局部小胶质细胞的异常。当小胶质细胞从静息状态转变为激活状态时，其代谢途径也会发生变化，称为“代谢重编程”，其糖代谢重编程是AMD发病机制中的关键因素，涉及多个信号通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶-丝氨酸苏氨酸激酶-雷帕霉素靶点、腺苷酸活化蛋白激酶和缺氧诱导因子-1途径。这些代谢变化调控小胶质细胞的炎症反应、能量供应和神经保护功能。调节小胶质细胞糖代谢重编程的治疗策略已有初步成效。未来的研究应进一步探索小胶质细胞代谢调节的机制，以开发新的靶向药物，并通过抗细胞衰老途径治疗AMD。
引用本文： 邹悦, 谭欣, 李云琴. 小胶质细胞糖代谢重编程在年龄相关性黄斑变性中作用的研究进展. 中华眼底病杂志, 2024, 40(10): 819-824. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240408-00147 复制
年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种多因素引起的视网膜退行性疾病，是导致老年人口不可逆视力丧失的主要原因[1]。预计到2020年，全球AMD患者数量将达到1.96亿，2040年增加至2.88亿[2]。尽管AMD的病因尚不明确，但全基因组关联研究和动物研究表明，AMD涉及到补体和单核吞噬细胞的先天免疫反应失调，包括局部小胶质细胞的异常[3-4]。在正常视网膜中，小胶质细胞在丛状层中形成一个监视网络，以维持组织的完整性[5]。视网膜受到损伤后，小胶质细胞会增殖并迁移到损伤部位，吞噬细胞碎片，并释放神经调节因子以促进组织修复[6]。虽然小胶质细胞短期内的激活被认为具有神经保护作用，但长期可能会危及已受损的视网膜组织[7]。转录组学分析表明，小胶质细胞功能的动态变化与代谢功能的灵活多变相关[8]。与其他免疫细胞一样，当小胶质细胞从静息状态转变为激活状态时，其代谢途径也会发生变化，称为“代谢重编程”[9]。近期研究表明，小胶质细胞糖代谢重编程在调节其激活和功能方面具有重要作用[10]。现就小胶质细胞糖代谢重编程在AMD中作用的研究进展作一综述。
1 小胶质细胞和AMD
1.1 衰老与神经退行性病变共同诱导有害小胶质细胞表型
小胶质细胞在响应年龄和视网膜退化相关刺激时，既具有神经保护功能又具有神经毒性作用。其衰老性变化可能会影响其在免疫监视和组织修复中的生理功能[11]。其他与衰老相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、青光眼，已被证实与小胶质细胞的激活有关[12–14]。在与年龄相关的神经退行性疾病中，小胶质细胞普遍表现出增殖障碍、形态改变、吞噬活性降低和运动能力减弱等特征[15]。小胶质细胞表型可能在衰老过程中根据微环境发生动态改变。随着年龄的增长，视网膜小胶质细胞的特征表型可能逐渐发生变化。研究表明，与年轻的小鼠（3～4个月）相比，老年小鼠（18～24个月）的小胶质细胞分枝较少，总长度较短，分枝状树突丛显著减小[16]。这提示，随着年龄的增长，小胶质细胞可能会改变其形态和活动状态以适应衰老过程。研究发现，老年视网膜遗传谱中，与炎症相关的基因有明显改变[15]。小胶质细胞的衰老性变化还可能与视网膜神经炎症有关，而视网膜神经炎症是引发年龄依赖性视网膜神经退行性疾病的关键因素[17]。
1.2 神经退行性病变引发小胶质细胞和视网膜糖代谢失调
体内细胞能量供应主要依赖葡萄糖。高效的代谢信号传导对于维持营养物质通量至关重要，而营养物质通量又是维持光感受器稳态的关键。在衰老过程中感知营养物质丰富或匮乏的关键组分包括胰岛素和胰岛素样生长因子信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和沉默信息调节因子相关酶，这些因素也和视网膜中与衰老相关的生理反应密切相关[18]。此外，一些参与AMD进程的小胶质细胞表型与糖代谢密切相关[19]。
葡萄糖通过血流不断地输送到中枢神经系统（CNS），并通过特定的葡萄糖转运酶（GLUT）进入细胞质。与周围器官不同，CNS葡萄糖摄取通常通过独立于胰岛素的GLUT-1和GLUT-3活性激活。GLUT-1也存在于胶质细胞、少突胶质细胞和脉络膜中，而GLUT-3在神经元中表达[20]。CNS中的葡萄糖摄取对氧浓度敏感，缺氧状态激活缺氧诱导因子（HIF）-1，上调GLUT-1和GLUT-3，增加葡萄糖摄取以保障大脑功能所需的能量供应[21]。AMD中，GLUT-1表达水平上调，抑制GLUT-1表达水平可减少糖酵解增加导致的乳酸生成增加、细胞酸度增加、血管生成激活、视网膜色素上皮屏障功能障碍和脉络膜新生血管（CNV）形成[22]。
下游的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-丝氨酸苏氨酸激酶（Akt）途径可以正向调节糖酵解，该途径对胰岛素和类胰高血糖素样肽敏感[23]。在AMD发病过程中，髓细胞触发受体2重组蛋白（TREM2）小胶质细胞可以发挥保护神经的作用[24]。TREM2激活导致PI3K-Akt-mTOR信号传导，促进小胶质细胞存活、增殖、趋化和吞噬。TREM2-PI3K-Akt节点还通过激活Wnt/β-连环蛋白途径促进小胶质细胞存活[25]。此外，TREM2通过招募DAP12和DAP10亚基，在小胶质细胞中通过上游PI3K-Akt激活剂激活mTORC1，mTOR激活HIF-1，促进其转录[26]。
GLUT的调节确保了小胶质细胞功能所需的葡萄糖能量供应。TREM2信号传导的有益效应还通过激活蛋白激酶B-叉头框蛋白O3信号传导途径，抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β和IL-6的表达。相反，TREM2基因敲除以及W50C位点、R47H位点的变异会抑制Akt-mTOR信号传导，并破坏小胶质细胞的稳态。TREM2信号传导促进葡萄糖和三羧酸（TCA）循环代谢。相反，R47H位点的变异破坏了小胶质细胞的氧化磷酸化和糖代谢，促进神经退行性病变[19]。糖代谢和小胶质细胞激活相互作用，调整细胞反应以协助神经元存活；当这一过程被破坏时，会导致神经退行性疾病。
1.3 衰老促进小胶质细胞糖代谢重编程
衰老会使CNS处于慢性炎症状态，其特征包括氧化应激、促炎症介质增加，以及神经退行性疾病的进展。尽管视网膜发挥功能需要消耗大量氧气，但氧分压特别是在视网膜的外层是极低的（约5 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）[27]。随着年龄增长，由于Bruch膜和血管基底膜的通透性降低和玻璃膜疣的积累，视网膜的氧供进一步减少[28]。因此，老年视网膜处于低度慢性缺血状态。研究表明，老年视网膜的糖代谢发生了显著改变。在老年小鼠视网膜（73周龄）中，糖酵解和线粒体氧化磷酸化的代谢物减少了一半，这提示老年视网膜葡萄糖利用的障碍[29]。小胶质细胞在老年视网膜中的激活可能受到糖酵解和线粒体氧化磷酸化损害的影响。激活的小胶质细胞大致可以分为具有细胞毒性和亲炎症特性的经典激活M1型小胶质细胞和具有吞噬活性的M2型小胶质细胞。在老年CNS中，小胶质细胞极化为M1型，这说明衰老与小胶质细胞中的糖酵解代谢转变相关[10]。研究表明，老年小鼠的小胶质细胞中糖酵解、糖酵解能力和果糖-2，6-二磷酸酶（PFKFB3）显著增加，并伴随细胞衰老标志物表达的增加[30]。
2 小胶质细胞糖代谢重编程
2.1 糖代谢过程
细胞产生的能量是维持细胞不同生物学功能的基础。三磷酸腺苷（ATP）是细胞进行各种生物反应的“能量货币”[31]。葡萄糖是ATP最广泛的来源，同时也能提供生物反应所需的各类关键前体。糖代谢有两条主要途径：一是葡萄糖进入糖酵解途径，在该途径中其被氧化并转化为丙酮酸，在有氧条件下丙酮酸进入线粒体，由丙酮酸脱氢酶（PDH）将其代谢成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A进入TCA循环产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和黄素腺嘌呤二核苷酸，随后，线粒体膜上的电子传递链在氧化磷酸化（OXPHOS）的过程中产生ATP。在缺氧条件下，丙酮酸可以被乳酸脱氢酶转化为乳酸又称无氧呼吸。另一种途径是葡萄糖从糖酵解途径被转运到戊糖磷酸途径中，用于核酸合成和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的生成。NADPH可用于通过谷胱甘肽还原清除活性氧（ROS），将过氧化氢转化为水[32]。除了作为能量代谢的核心，糖酵解和TCA循环还提供生物合成途径所需的关键前体。一些糖酵解中间产物有助于氨基酸合成、核苷酸合成、复杂碳水化合物合成以及脂质合成。
2.2 神经炎症中小胶质细胞糖代谢的改变
除了急性代谢灵活性之外，小胶质细胞在神经炎症条件下还会经历复杂的长期变化，表现为激活或极化过程[32-33]。神经炎症环境可以通过各种IL、细胞因子和趋化因子，如IL-β、干扰素（IFN）-γ、TNF-α、通过损伤相关分子模式或病原体相关分子模式刺激小胶质细胞的Toll样受体来促使小胶质细胞经历转录和功能变化。越来越多的证据表明，在炎症激活后的小胶质细胞极化过程中，需要细胞代谢途径的重编程[33]。
小胶质细胞通过改变表型来响应CNS稳态的变化。研究表明，不同的小胶质细胞表型与不同的代谢途径相关联[34]。在脂多糖（LPS）刺激的小鼠小胶质细胞系BV-2小胶质细胞中，乳酸产生增加、葡萄糖剧烈消耗、糖酵解酶活性升高、线粒体ATP产生降低，这提示糖酵解转变[35]。研究表明，在原代小胶质细胞模型中，炎症刺激促使小胶质细胞糖酵解量增加[36]。研究报道，双光子荧光寿命成像技术对内源性NADH荧光进行成像，LPS缩短了小胶质细胞NADH荧光的平均寿命，这表明相对于OXPHOS，其增强了自由NADH的糖酵解产生[37]。NADH寿命缩短可能因OXPHOS活性的降低，这在原代小胶质细胞中经LPS处理后的表现一致[38]。这表明，在炎症刺激下的小胶质细胞糖酵解增加。在IL-4刺激M2型小胶质细胞，OXPHOS水平增加[39]。神经炎症条件下，小胶质细胞的极化和首选代谢途径发生显著的变化，M1型小胶质细胞增加了对糖酵解的依赖，而M2型小胶质细胞增加了OXPHOS。AMD中存在持续的神经炎症，小胶质细胞激活并向M1型小胶质细胞转变，其糖代谢过程也发生显著的变化[22]。
2.3 糖代谢重编程对小胶质细胞功能的调控
炎症刺激物可以触发小胶质细胞的糖酵解转变，但代谢重编程可以在多大程度上控制小胶质细胞功能和神经炎症仍存在许多问题。小胶质细胞在神经炎症期间的一些标志性特征，如细胞因子释放和一氧化氮产生，依赖于糖代谢转变。使用GLUT1抑制剂STF31阻止小胶质细胞葡萄糖摄取的增加，减弱了LPS+IFN暴露后激活的小胶质细胞反应[40]。小胶质细胞需要增加糖酵解以维持激活表型，可能因为葡萄糖需要用于产生NADPH，NADPH有助于形成用于宿主防御的ROS。遗传或药理学阻断己糖激酶减少了中风模型中小胶质细胞激活标志物和形态变化[41]。另一种糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖长期以来一直用于高糖酵解细胞群[42]。
葡萄糖水平可以影响小胶质细胞的激活，如通过刺激小胶质细胞的晚期糖基化终产物受体来激活促炎信号通路。葡萄糖通量通过影响细胞胞质NADH∶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）比例和C末端结合蛋白来调节小胶质细胞的激活[43]。此外，糖酵解速率影响小胶质细胞中炎症小体的形成，包括核苷酸结合寡聚结构域，富含亮氨酸重复序列和含1个Pyrin结构域或3个Pyrin结构域[43]。核苷酸结合寡聚酸结构域样受体蛋白3炎症小体的激活与AMD病理机制密切相关[44]。
小胶质细胞激活程度不同，从轻微的反应性表型到更严重的神经毒性表型。代谢物通过微调线粒体活性来控制这一过程[45]。小胶质细胞糖酵解代谢重编程还有助于将代谢物重定向，为细胞提供维持细胞因子和炎症蛋白质产生所必需的分子中间体[46]。因此小胶质细胞中的糖代谢重编程对于神经炎症过程发生是必不可少的。小胶质细胞的吞噬作用、迁移、增殖和（或）细胞因子释放都需要糖酵解和OXPHOS之间平衡的重编程过程[47]。体外研究表明，稳态小胶质细胞更倾向于利用OXPHOS产生更多的ATP分子；另一方面，激活的小胶质细胞可以利用糖酵解更快地产生ATP，为细胞生长、细胞因子和ROS物质的产生提供快速的代谢[48]。这些能量产生途径对于小胶质细胞维持其稳态功能、CNS损伤和神经退行性疾病的进展和修复机制至关重要。
2.4 小胶质细胞糖代谢重编程的调控机制
在炎症性小胶质细胞极化过程中的糖酵解转变涉及多个过程的变化，如底物转运进入细胞、酶促调节和代谢基因的转录。一些关键的蛋白和通路对小胶质细胞糖代谢重编程调控起到了关键作用。
3 小胶质细胞中糖代谢的分子决定因素
3.1 葡萄糖转运蛋白
M1型小胶质细胞主要利用糖酵解作为其能源来源，需要增加葡萄糖的摄取。它依赖于各种GLUT促使葡萄糖进入细胞。GLUT1在重编程葡萄糖代谢中至关重要，促进葡萄糖转运和提高的糖酵解通量。M1型小胶质细胞GLUT1表达水平上调，而抑制GLUT1表达可以抑制小胶质细胞糖摄取和炎症因子如IL-1β等的释放[40]。AMD患者糖酵解水平升高，GLUT1上调，导致的代谢产物会进一步加重血管渗漏[22]。
3.2 磷酸果糖激酶（PFK）
PFK是催化糖酵解第三步的酶，被认为是糖酵解活性的调节器。通过将果糖6-磷酸转化为果糖1，6-二磷酸来调节糖酵解速率。小胶质细胞的PFK表达水平在IFN-γ或LPS刺激下上调[49]。AMD视网膜炎症微环境可以导致小胶质细胞活化和PFKFB3表达上调，PFKFB3基因敲低可抑制AMD，恢复视网膜结构和功能[50]。
3.3 单羧酸转运蛋白（MCT）
MCT是一种用于转运包括丙酮酸、乳酸和酮体在内的单羧酸的跨膜蛋白。缺血和缺氧时小胶质细胞的MCT1和MCT2表达增强，为其的激活提供了能量来源。抑制MCT1减少了小胶质细胞的糖酵解，并减轻了LPS诱导的IL-1β、IL-6和诱导型一氧化氮合酶的影响[51]。
3.4 丙酮酸激酶M2（PKM2）和PDH
PKM2作为糖酵解途径中的最终限速酶，产生丙酮酸。PDH对于平衡状态下乙酰辅酶A的产生至关重要。糖酵解或OXPHOS期间的ATP合成依赖于这两种酶。PKM2介导的糖酵解增强了小胶质细胞的激活和吞噬作用，甚至介导小胶质细胞功能丧失。抑制PKM2或PDH的药物阻止小胶质细胞产生ATP。在新生血管性AMD中，炎症过程与WNT/β-连环蛋白通路的上调有关。Wnt/β-连环蛋白通路激活有氧糖酵解产生血管生成因子。增加的Wnt/β-连环蛋白通路涉及己糖激酶2（HK2）和PKM2[52]。
3.5 乳酸脱氢酶（LDH）
LDH由两种亚基LDHA（LDHA）和LDHB以不同组合构成[53]。LDH两个亚基的功能有所不同。在有氧条件下，LDHB能够催化乳酸转化为丙酮酸，使其进入TCA循环，并促进ATP产生[54]。相反，在无氧条件下，LDHA对丙酮酸的亲和力增强，导致其转化为乳酸，并结果使NAD+氧化为NADH[54]。在小胶质细胞中，LDHB的表达水平较高，这表明LDH可能在小胶质细胞中控制乳酸的产生[19]。
4 小胶质细胞中糖代谢的信号传导途径
4.1 HIF-1途径
HIF-1是主要的细胞内氧气传感器，通过调节糖酵解来控制小胶质细胞的极化状态[55]。HIF途径中的NADPH氧化酶上调可以增加ROS的产生[56]。HIF的异常激活导致代谢转向糖酵解，HIF有强烈促进血管内皮生长因子（VEGF）表达的作用，与AMD发生密切相关[57]。M1型小胶质细胞HIF-1表达上调[56]，导致了GLUT1与糖酵解相关的酶如HK2、LDH和磷酸甘油酸酯激酶1的活性增加，最终导致小胶质细胞OXPHOS表达减少和ROS表达增加。ROS的积累进一步稳定了HIF-1α的活性，从而促进了小胶质细胞的糖代谢重编程[56]。在AMD中，小胶质细胞产生的ROS是造成光感受器损伤的重要原因[58]。
4.2 PI3K-Akt-mTOR信号通路途径
PI3K-Akt信号通路影响小胶质细胞包括糖代谢、凋亡和转录在内的关键过程。通过LPS激活刺激小胶质细胞启动了PI3K-Akt通路的激活，导致糖酵解增强并促进与神经退行性疾病相关的炎症。Akt的激活导致mTOR的磷酸化和小胶质细胞中HIF-1α表达的增加；升高的HIF-1α水平增强了PDK1的转录，刺激糖摄取和糖酵解，同时抑制OXPHOS。抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路还可以抑制VEGF释放，延缓AMD的发展[59]。
4.3 AMPK信号通路途径
衰老会诱导应激反应途径来抵消与此过程相关的有害变化。这些应激反应可能导致衰老相关疾病，包括AMD。在细胞水平上，这些途径由进化上保守的信号分子控制，如AMPK。AMPK的磷酸化可以促进GLUT1和GLUT4转移到细胞膜，从而提高了细胞对葡萄糖的利用。此外，AMPK通过磷酸化PFKFB3来调节糖酵解，进而影响限速酶PFK1的活性。在小胶质细胞中，AMPK的抑制导致mTOR-HIF-1α信号通路、糖酵解和炎症因子mRNA表达的增加[60]。对逆转小胶质细胞糖酵解具有积极的治疗效果。
4.4 线粒体功能障碍途径
LPS激活原代小胶质细胞后，会促使其过度线粒体裂变，导致线粒体碎片化[36]。随着TLR4的激活，小胶质细胞经历了从OXPHOS向糖酵解的代谢重编程。然而，使用线粒体裂变抑制剂可以逆转这种代谢转变[36]。此外，经LPS和IFN-γ处理的小胶质细胞展现出一种代谢转变，偏向于戊糖磷酸途径，这种代谢转变导致NADPH、线粒体ROS和一氧化氮水平的增加[61]。AMD中年龄、环境等因素均会导致线粒体功能障碍，但小胶质细胞线粒体功能障碍产生的ROS和一氧化氮又会加重AMD的进程，进一步损伤视网膜[58]。
5 小结与展望
小胶质细胞在AMD中扮演了关键角色。其糖代谢重编程已被认为是神经退行性疾病发病机制中的一个关键因素。研究表明，小胶质细胞在年龄和视网膜退化相关刺激时，会经历从静息状态到激活状态的转变，并在此过程中发生代谢重编程。衰老和神经退行性病变引发小胶质细胞和视网膜糖代谢失调，影响其激活和功能。小胶质细胞的糖代谢重编程涉及多个信号通路，包括PI3K-Akt-mTOR、AMPK和HIF1途径，这些代谢变化调控小胶质细胞的炎症反应、能量供应和神经保护功能。理解小胶质细胞糖代谢重编程的分子和细胞机制对于发现新的治疗靶点和策略至关重要。调节小胶质细胞糖代谢重编程的治疗策略已初步有效，这为AMD的治疗提供了新的可能性。未来的研究应进一步探索小胶质细胞代谢调节的机制，以开发新的靶向药物，并通过抗细胞衰老途径治疗AMD。
年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种多因素引起的视网膜退行性疾病，是导致老年人口不可逆视力丧失的主要原因[1]。预计到2020年，全球AMD患者数量将达到1.96亿，2040年增加至2.88亿[2]。尽管AMD的病因尚不明确，但全基因组关联研究和动物研究表明，AMD涉及到补体和单核吞噬细胞的先天免疫反应失调，包括局部小胶质细胞的异常[3-4]。在正常视网膜中，小胶质细胞在丛状层中形成一个监视网络，以维持组织的完整性[5]。视网膜受到损伤后，小胶质细胞会增殖并迁移到损伤部位，吞噬细胞碎片，并释放神经调节因子以促进组织修复[6]。虽然小胶质细胞短期内的激活被认为具有神经保护作用，但长期可能会危及已受损的视网膜组织[7]。转录组学分析表明，小胶质细胞功能的动态变化与代谢功能的灵活多变相关[8]。与其他免疫细胞一样，当小胶质细胞从静息状态转变为激活状态时，其代谢途径也会发生变化，称为“代谢重编程”[9]。近期研究表明，小胶质细胞糖代谢重编程在调节其激活和功能方面具有重要作用[10]。现就小胶质细胞糖代谢重编程在AMD中作用的研究进展作一综述。
1 小胶质细胞和AMD
1.1 衰老与神经退行性病变共同诱导有害小胶质细胞表型
小胶质细胞在响应年龄和视网膜退化相关刺激时，既具有神经保护功能又具有神经毒性作用。其衰老性变化可能会影响其在免疫监视和组织修复中的生理功能[11]。其他与衰老相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、青光眼，已被证实与小胶质细胞的激活有关[12–14]。在与年龄相关的神经退行性疾病中，小胶质细胞普遍表现出增殖障碍、形态改变、吞噬活性降低和运动能力减弱等特征[15]。小胶质细胞表型可能在衰老过程中根据微环境发生动态改变。随着年龄的增长，视网膜小胶质细胞的特征表型可能逐渐发生变化。研究表明，与年轻的小鼠（3～4个月）相比，老年小鼠（18～24个月）的小胶质细胞分枝较少，总长度较短，分枝状树突丛显著减小[16]。这提示，随着年龄的增长，小胶质细胞可能会改变其形态和活动状态以适应衰老过程。研究发现，老年视网膜遗传谱中，与炎症相关的基因有明显改变[15]。小胶质细胞的衰老性变化还可能与视网膜神经炎症有关，而视网膜神经炎症是引发年龄依赖性视网膜神经退行性疾病的关键因素[17]。
1.2 神经退行性病变引发小胶质细胞和视网膜糖代谢失调
体内细胞能量供应主要依赖葡萄糖。高效的代谢信号传导对于维持营养物质通量至关重要，而营养物质通量又是维持光感受器稳态的关键。在衰老过程中感知营养物质丰富或匮乏的关键组分包括胰岛素和胰岛素样生长因子信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和沉默信息调节因子相关酶，这些因素也和视网膜中与衰老相关的生理反应密切相关[18]。此外，一些参与AMD进程的小胶质细胞表型与糖代谢密切相关[19]。
葡萄糖通过血流不断地输送到中枢神经系统（CNS），并通过特定的葡萄糖转运酶（GLUT）进入细胞质。与周围器官不同，CNS葡萄糖摄取通常通过独立于胰岛素的GLUT-1和GLUT-3活性激活。GLUT-1也存在于胶质细胞、少突胶质细胞和脉络膜中，而GLUT-3在神经元中表达[20]。CNS中的葡萄糖摄取对氧浓度敏感，缺氧状态激活缺氧诱导因子（HIF）-1，上调GLUT-1和GLUT-3，增加葡萄糖摄取以保障大脑功能所需的能量供应[21]。AMD中，GLUT-1表达水平上调，抑制GLUT-1表达水平可减少糖酵解增加导致的乳酸生成增加、细胞酸度增加、血管生成激活、视网膜色素上皮屏障功能障碍和脉络膜新生血管（CNV）形成[22]。
下游的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-丝氨酸苏氨酸激酶（Akt）途径可以正向调节糖酵解，该途径对胰岛素和类胰高血糖素样肽敏感[23]。在AMD发病过程中，髓细胞触发受体2重组蛋白（TREM2）小胶质细胞可以发挥保护神经的作用[24]。TREM2激活导致PI3K-Akt-mTOR信号传导，促进小胶质细胞存活、增殖、趋化和吞噬。TREM2-PI3K-Akt节点还通过激活Wnt/β-连环蛋白途径促进小胶质细胞存活[25]。此外，TREM2通过招募DAP12和DAP10亚基，在小胶质细胞中通过上游PI3K-Akt激活剂激活mTORC1，mTOR激活HIF-1，促进其转录[26]。
GLUT的调节确保了小胶质细胞功能所需的葡萄糖能量供应。TREM2信号传导的有益效应还通过激活蛋白激酶B-叉头框蛋白O3信号传导途径，抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β和IL-6的表达。相反，TREM2基因敲除以及W50C位点、R47H位点的变异会抑制Akt-mTOR信号传导，并破坏小胶质细胞的稳态。TREM2信号传导促进葡萄糖和三羧酸（TCA）循环代谢。相反，R47H位点的变异破坏了小胶质细胞的氧化磷酸化和糖代谢，促进神经退行性病变[19]。糖代谢和小胶质细胞激活相互作用，调整细胞反应以协助神经元存活；当这一过程被破坏时，会导致神经退行性疾病。
1.3 衰老促进小胶质细胞糖代谢重编程
衰老会使CNS处于慢性炎症状态，其特征包括氧化应激、促炎症介质增加，以及神经退行性疾病的进展。尽管视网膜发挥功能需要消耗大量氧气，但氧分压特别是在视网膜的外层是极低的（约5 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）[27]。随着年龄增长，由于Bruch膜和血管基底膜的通透性降低和玻璃膜疣的积累，视网膜的氧供进一步减少[28]。因此，老年视网膜处于低度慢性缺血状态。研究表明，老年视网膜的糖代谢发生了显著改变。在老年小鼠视网膜（73周龄）中，糖酵解和线粒体氧化磷酸化的代谢物减少了一半，这提示老年视网膜葡萄糖利用的障碍[29]。小胶质细胞在老年视网膜中的激活可能受到糖酵解和线粒体氧化磷酸化损害的影响。激活的小胶质细胞大致可以分为具有细胞毒性和亲炎症特性的经典激活M1型小胶质细胞和具有吞噬活性的M2型小胶质细胞。在老年CNS中，小胶质细胞极化为M1型，这说明衰老与小胶质细胞中的糖酵解代谢转变相关[10]。研究表明，老年小鼠的小胶质细胞中糖酵解、糖酵解能力和果糖-2，6-二磷酸酶（PFKFB3）显著增加，并伴随细胞衰老标志物表达的增加[30]。
2 小胶质细胞糖代谢重编程
2.1 糖代谢过程
细胞产生的能量是维持细胞不同生物学功能的基础。三磷酸腺苷（ATP）是细胞进行各种生物反应的“能量货币”[31]。葡萄糖是ATP最广泛的来源，同时也能提供生物反应所需的各类关键前体。糖代谢有两条主要途径：一是葡萄糖进入糖酵解途径，在该途径中其被氧化并转化为丙酮酸，在有氧条件下丙酮酸进入线粒体，由丙酮酸脱氢酶（PDH）将其代谢成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A进入TCA循环产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和黄素腺嘌呤二核苷酸，随后，线粒体膜上的电子传递链在氧化磷酸化（OXPHOS）的过程中产生ATP。在缺氧条件下，丙酮酸可以被乳酸脱氢酶转化为乳酸又称无氧呼吸。另一种途径是葡萄糖从糖酵解途径被转运到戊糖磷酸途径中，用于核酸合成和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的生成。NADPH可用于通过谷胱甘肽还原清除活性氧（ROS），将过氧化氢转化为水[32]。除了作为能量代谢的核心，糖酵解和TCA循环还提供生物合成途径所需的关键前体。一些糖酵解中间产物有助于氨基酸合成、核苷酸合成、复杂碳水化合物合成以及脂质合成。
2.2 神经炎症中小胶质细胞糖代谢的改变
除了急性代谢灵活性之外，小胶质细胞在神经炎症条件下还会经历复杂的长期变化，表现为激活或极化过程[32-33]。神经炎症环境可以通过各种IL、细胞因子和趋化因子，如IL-β、干扰素（IFN）-γ、TNF-α、通过损伤相关分子模式或病原体相关分子模式刺激小胶质细胞的Toll样受体来促使小胶质细胞经历转录和功能变化。越来越多的证据表明，在炎症激活后的小胶质细胞极化过程中，需要细胞代谢途径的重编程[33]。
小胶质细胞通过改变表型来响应CNS稳态的变化。研究表明，不同的小胶质细胞表型与不同的代谢途径相关联[34]。在脂多糖（LPS）刺激的小鼠小胶质细胞系BV-2小胶质细胞中，乳酸产生增加、葡萄糖剧烈消耗、糖酵解酶活性升高、线粒体ATP产生降低，这提示糖酵解转变[35]。研究表明，在原代小胶质细胞模型中，炎症刺激促使小胶质细胞糖酵解量增加[36]。研究报道，双光子荧光寿命成像技术对内源性NADH荧光进行成像，LPS缩短了小胶质细胞NADH荧光的平均寿命，这表明相对于OXPHOS，其增强了自由NADH的糖酵解产生[37]。NADH寿命缩短可能因OXPHOS活性的降低，这在原代小胶质细胞中经LPS处理后的表现一致[38]。这表明，在炎症刺激下的小胶质细胞糖酵解增加。在IL-4刺激M2型小胶质细胞，OXPHOS水平增加[39]。神经炎症条件下，小胶质细胞的极化和首选代谢途径发生显著的变化，M1型小胶质细胞增加了对糖酵解的依赖，而M2型小胶质细胞增加了OXPHOS。AMD中存在持续的神经炎症，小胶质细胞激活并向M1型小胶质细胞转变，其糖代谢过程也发生显著的变化[22]。
2.3 糖代谢重编程对小胶质细胞功能的调控
炎症刺激物可以触发小胶质细胞的糖酵解转变，但代谢重编程可以在多大程度上控制小胶质细胞功能和神经炎症仍存在许多问题。小胶质细胞在神经炎症期间的一些标志性特征，如细胞因子释放和一氧化氮产生，依赖于糖代谢转变。使用GLUT1抑制剂STF31阻止小胶质细胞葡萄糖摄取的增加，减弱了LPS+IFN暴露后激活的小胶质细胞反应[40]。小胶质细胞需要增加糖酵解以维持激活表型，可能因为葡萄糖需要用于产生NADPH，NADPH有助于形成用于宿主防御的ROS。遗传或药理学阻断己糖激酶减少了中风模型中小胶质细胞激活标志物和形态变化[41]。另一种糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖长期以来一直用于高糖酵解细胞群[42]。
葡萄糖水平可以影响小胶质细胞的激活，如通过刺激小胶质细胞的晚期糖基化终产物受体来激活促炎信号通路。葡萄糖通量通过影响细胞胞质NADH∶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）比例和C末端结合蛋白来调节小胶质细胞的激活[43]。此外，糖酵解速率影响小胶质细胞中炎症小体的形成，包括核苷酸结合寡聚结构域，富含亮氨酸重复序列和含1个Pyrin结构域或3个Pyrin结构域[43]。核苷酸结合寡聚酸结构域样受体蛋白3炎症小体的激活与AMD病理机制密切相关[44]。
小胶质细胞激活程度不同，从轻微的反应性表型到更严重的神经毒性表型。代谢物通过微调线粒体活性来控制这一过程[45]。小胶质细胞糖酵解代谢重编程还有助于将代谢物重定向，为细胞提供维持细胞因子和炎症蛋白质产生所必需的分子中间体[46]。因此小胶质细胞中的糖代谢重编程对于神经炎症过程发生是必不可少的。小胶质细胞的吞噬作用、迁移、增殖和（或）细胞因子释放都需要糖酵解和OXPHOS之间平衡的重编程过程[47]。体外研究表明，稳态小胶质细胞更倾向于利用OXPHOS产生更多的ATP分子；另一方面，激活的小胶质细胞可以利用糖酵解更快地产生ATP，为细胞生长、细胞因子和ROS物质的产生提供快速的代谢[48]。这些能量产生途径对于小胶质细胞维持其稳态功能、CNS损伤和神经退行性疾病的进展和修复机制至关重要。
2.4 小胶质细胞糖代谢重编程的调控机制
在炎症性小胶质细胞极化过程中的糖酵解转变涉及多个过程的变化，如底物转运进入细胞、酶促调节和代谢基因的转录。一些关键的蛋白和通路对小胶质细胞糖代谢重编程调控起到了关键作用。
3 小胶质细胞中糖代谢的分子决定因素
3.1 葡萄糖转运蛋白
M1型小胶质细胞主要利用糖酵解作为其能源来源，需要增加葡萄糖的摄取。它依赖于各种GLUT促使葡萄糖进入细胞。GLUT1在重编程葡萄糖代谢中至关重要，促进葡萄糖转运和提高的糖酵解通量。M1型小胶质细胞GLUT1表达水平上调，而抑制GLUT1表达可以抑制小胶质细胞糖摄取和炎症因子如IL-1β等的释放[40]。AMD患者糖酵解水平升高，GLUT1上调，导致的代谢产物会进一步加重血管渗漏[22]。
3.2 磷酸果糖激酶（PFK）
PFK是催化糖酵解第三步的酶，被认为是糖酵解活性的调节器。通过将果糖6-磷酸转化为果糖1，6-二磷酸来调节糖酵解速率。小胶质细胞的PFK表达水平在IFN-γ或LPS刺激下上调[49]。AMD视网膜炎症微环境可以导致小胶质细胞活化和PFKFB3表达上调，PFKFB3基因敲低可抑制AMD，恢复视网膜结构和功能[50]。
3.3 单羧酸转运蛋白（MCT）
MCT是一种用于转运包括丙酮酸、乳酸和酮体在内的单羧酸的跨膜蛋白。缺血和缺氧时小胶质细胞的MCT1和MCT2表达增强，为其的激活提供了能量来源。抑制MCT1减少了小胶质细胞的糖酵解，并减轻了LPS诱导的IL-1β、IL-6和诱导型一氧化氮合酶的影响[51]。
3.4 丙酮酸激酶M2（PKM2）和PDH
PKM2作为糖酵解途径中的最终限速酶，产生丙酮酸。PDH对于平衡状态下乙酰辅酶A的产生至关重要。糖酵解或OXPHOS期间的ATP合成依赖于这两种酶。PKM2介导的糖酵解增强了小胶质细胞的激活和吞噬作用，甚至介导小胶质细胞功能丧失。抑制PKM2或PDH的药物阻止小胶质细胞产生ATP。在新生血管性AMD中，炎症过程与WNT/β-连环蛋白通路的上调有关。Wnt/β-连环蛋白通路激活有氧糖酵解产生血管生成因子。增加的Wnt/β-连环蛋白通路涉及己糖激酶2（HK2）和PKM2[52]。
3.5 乳酸脱氢酶（LDH）
LDH由两种亚基LDHA（LDHA）和LDHB以不同组合构成[53]。LDH两个亚基的功能有所不同。在有氧条件下，LDHB能够催化乳酸转化为丙酮酸，使其进入TCA循环，并促进ATP产生[54]。相反，在无氧条件下，LDHA对丙酮酸的亲和力增强，导致其转化为乳酸，并结果使NAD+氧化为NADH[54]。在小胶质细胞中，LDHB的表达水平较高，这表明LDH可能在小胶质细胞中控制乳酸的产生[19]。
4 小胶质细胞中糖代谢的信号传导途径
4.1 HIF-1途径
HIF-1是主要的细胞内氧气传感器，通过调节糖酵解来控制小胶质细胞的极化状态[55]。HIF途径中的NADPH氧化酶上调可以增加ROS的产生[56]。HIF的异常激活导致代谢转向糖酵解，HIF有强烈促进血管内皮生长因子（VEGF）表达的作用，与AMD发生密切相关[57]。M1型小胶质细胞HIF-1表达上调[56]，导致了GLUT1与糖酵解相关的酶如HK2、LDH和磷酸甘油酸酯激酶1的活性增加，最终导致小胶质细胞OXPHOS表达减少和ROS表达增加。ROS的积累进一步稳定了HIF-1α的活性，从而促进了小胶质细胞的糖代谢重编程[56]。在AMD中，小胶质细胞产生的ROS是造成光感受器损伤的重要原因[58]。
4.2 PI3K-Akt-mTOR信号通路途径
PI3K-Akt信号通路影响小胶质细胞包括糖代谢、凋亡和转录在内的关键过程。通过LPS激活刺激小胶质细胞启动了PI3K-Akt通路的激活，导致糖酵解增强并促进与神经退行性疾病相关的炎症。Akt的激活导致mTOR的磷酸化和小胶质细胞中HIF-1α表达的增加；升高的HIF-1α水平增强了PDK1的转录，刺激糖摄取和糖酵解，同时抑制OXPHOS。抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路还可以抑制VEGF释放，延缓AMD的发展[59]。
4.3 AMPK信号通路途径
衰老会诱导应激反应途径来抵消与此过程相关的有害变化。这些应激反应可能导致衰老相关疾病，包括AMD。在细胞水平上，这些途径由进化上保守的信号分子控制，如AMPK。AMPK的磷酸化可以促进GLUT1和GLUT4转移到细胞膜，从而提高了细胞对葡萄糖的利用。此外，AMPK通过磷酸化PFKFB3来调节糖酵解，进而影响限速酶PFK1的活性。在小胶质细胞中，AMPK的抑制导致mTOR-HIF-1α信号通路、糖酵解和炎症因子mRNA表达的增加[60]。对逆转小胶质细胞糖酵解具有积极的治疗效果。
4.4 线粒体功能障碍途径
LPS激活原代小胶质细胞后，会促使其过度线粒体裂变，导致线粒体碎片化[36]。随着TLR4的激活，小胶质细胞经历了从OXPHOS向糖酵解的代谢重编程。然而，使用线粒体裂变抑制剂可以逆转这种代谢转变[36]。此外，经LPS和IFN-γ处理的小胶质细胞展现出一种代谢转变，偏向于戊糖磷酸途径，这种代谢转变导致NADPH、线粒体ROS和一氧化氮水平的增加[61]。AMD中年龄、环境等因素均会导致线粒体功能障碍，但小胶质细胞线粒体功能障碍产生的ROS和一氧化氮又会加重AMD的进程，进一步损伤视网膜[58]。
5 小结与展望
小胶质细胞在AMD中扮演了关键角色。其糖代谢重编程已被认为是神经退行性疾病发病机制中的一个关键因素。研究表明，小胶质细胞在年龄和视网膜退化相关刺激时，会经历从静息状态到激活状态的转变，并在此过程中发生代谢重编程。衰老和神经退行性病变引发小胶质细胞和视网膜糖代谢失调，影响其激活和功能。小胶质细胞的糖代谢重编程涉及多个信号通路，包括PI3K-Akt-mTOR、AMPK和HIF1途径，这些代谢变化调控小胶质细胞的炎症反应、能量供应和神经保护功能。理解小胶质细胞糖代谢重编程的分子和细胞机制对于发现新的治疗靶点和策略至关重要。调节小胶质细胞糖代谢重编程的治疗策略已初步有效，这为AMD的治疗提供了新的可能性。未来的研究应进一步探索小胶质细胞代谢调节的机制，以开发新的靶向药物，并通过抗细胞衰老途径治疗AMD。