例1 患者男，25岁。因双眼逐渐视物不清2个月伴明亮度、色觉降低于2021年9月10日到解放军总医院神经眼科就诊。外院诊断为“双眼视神经炎、颅内多发病变、脑萎缩”，行糖皮质激素冲击治疗，病情无明显好转。患者近4个月饮食不规律，体重共下降10 kg。吸烟史10年，20支/d。否认其他全身病史。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力（BCVA）分别为0.25、0.15。右眼、左眼眼压分别为15、16mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼对光反射略迟钝。眼底检查，双眼视盘颞侧色淡，边界清（图1A，1B）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼黄斑区神经节细胞层变薄（图1C，1D）。全视野视网膜电图检查，右眼散在光敏度下降，左眼与生理盲点相连的弓形暗点（图1E，1F）。视觉诱发电位检查，双眼P100波峰时轻度延长，振幅轻度下降（图1G，1H）。颅脑核磁共振成像（MRI）检查，脑白质对称性长T2信号（图2）。实验室检查：叶酸11.47 ng/ml、维生素B12 61 pg/ml、同型半胱氨酸：65.03 umol/L。其余血常规、生物化学检测结果无明显异常。神经系统查体：痉挛步态，反应迟钝。双侧上肢肌力4+级，双下肢肌力5级，双侧跟腱反射亢进，双侧跟-膝-胫试验不稳。诊断：营养不良性视神经病变、亚急性联合变性（SCD）。给予患者补充维生素B12、叶酸，营养神经，改善循环及抗氧化损伤治疗。治疗10 d后复查，患者右眼、左眼BCVA均为0.5。视野基本恢复正常。实验室检查：叶酸52.33 ng/ml、维生素B12 1 107 pg/ml。
图1
营养不良性视神经病变患者（例1患者）双眼眼部检查像
1A、1B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视盘颞侧颜色淡。1C、1D分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，双眼黄斑区神经节细胞层变薄。1E、1F分别示右眼、左眼全视野视网膜电图像，右眼散在光敏度下降，左眼与生理盲点相连的弓形暗点。1G、1H分别示右眼、左眼视觉诱发电位像，双眼P100波峰时轻度延长，振幅轻度下降
图2
营养不良性视神经病变患者（例1患者）颅脑核磁共振成像 脑白质对称性长T2信号
例2 患者男，37岁。因双眼视力下降伴双腿脚无力感2个月伴视物发暗，走路不稳于2015年1月9日到解放军总医院神经眼科就诊。患者近2个月食欲减退，体重共下降10 kg。10年前胃出血，具体治疗不详。吸烟史10年，20支/d。饮白酒史10年，0.25 kg/d。眼科检查：右眼、左眼BCVA分别为0.06、0.1。右眼、左眼眼压分别为17、16 mm Hg。双眼眼前节检查未见明显异常。眼底检查，双眼视乳头颞侧色淡红（图3A，3B）。OCT检查，双眼黄斑区神经节细胞层变薄（图3C，3D）。视觉诱发电位检查，双眼在两种不同强度光刺激下，P2波峰时值均延迟（图3E，3F）。颅脑MRI检查，双侧额叶白质、侧脑室旁白质可见多发斑片状稍长T1稍长T2信号（图4）。胸椎MRI检查，胸9以下脊髓内长T2信号。肌电图检查，双侧胫神经P40潜伏期延长，双侧腓肠神经传导速度轻度减慢。实验室检查：红细胞计数4.02×1012/L、血清白蛋白34.9 g/L、血红蛋白测定101 g/L、叶酸2.26 ng/ml、维生素B12＞2 000 pg/ml、同型半胱氨酸：42.30 μmol/L。患者轻度贫血貌，意识清楚，查体合作，言语欠流利，远近记忆减退，计算力减退，双侧深反射亢进、双侧霍夫曼征（+）、巴彬斯基征（+）、查多克征（+）。诊断：营养不良性视神经病变、SCD。给予患者补充维生素B12、叶酸，营养神经，改善循环及抗氧化损伤治疗。治疗10 d后复查，患者走路不稳较前好转。右眼、左眼BCVA分别为0.15、0.1。实验室检查：叶酸50.01 ng/ml、维生素B12 2 030 pg/ml。出院后继续营养支持治疗，随访观察。
图3
营养不良性视神经病变患者（例2患者）双眼眼部检查像
3A、3B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视乳头颞侧颜色淡红。3C、3D分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，双眼黄斑区神经节细胞层变薄。3E、3F分别示右眼、左眼视觉诱发电位像，双眼在两种不同强度光刺激下，P2波峰时值均延迟
图4
营养不良性视神经病变患者（例2患者）颅脑核磁共振成像 双侧额叶白质、侧脑室旁白质多发斑片状稍长T1稍长T2信号
讨论 营养不良性视神经病变是一类由于营养元素缺乏或代谢障碍引起的视神经功能异常性疾病，主要特征为双侧渐进性、无痛性视力损害，常与营养不良或不良饮食习惯相关[1-2]。长期素食、一氧化氮的滥用、减肥手术、胃肠道手术、酗酒、烟草、毒物等与营养不良性视神经病变密切相关[3]。在发达国家的普通人群中维生素B12缺乏的发病率为20％[4]。
维生素B12是髓鞘形成所必须的辅酶，维护神经髓鞘的代谢与功能，是人体细胞甲硫氨酸结合与甲基丙二酰辅酶A变位酶的重要辅助因子。当维生素B12缺乏时，丙酰辅酶A及甲基丙二酰辅酶A在体内堆积，进而合成异常脂肪酸进入神经脂质，引起神经髓鞘脱失、轴索变性，神经元死亡，从而产生神经系统症状[5]。维生素B12缺乏所致的临床症状多在几个月至一年内出现，视神经病变的发生率＜1%。这类视神经病变的临床特征为亚急性、慢性、进行性、双眼对称性视力下降，不伴眼球转动痛；色觉减退、明亮度降低可为首发表现，随后出现中心视力下降，通常不会降至无光感；眼部表现相对性传入性瞳孔障碍（RAPD）为阴性，或当双眼不对称发病时RAPD呈弱阳性，初期眼底表现为视盘正常或轻度充血，亚急性期及慢性期视盘颜色才会逐渐变白，神经纤维变薄。典型的视野损害为中心暗点、旁中心暗点和与生理盲点相连的中心暗点。
早期营养不良性视神经病变患者OCT检查可见黄斑区神经节细胞受损，视网膜神经纤维（RNFL）层增厚水肿，晚期RNFL层才会明显变薄[6]。电生理检查有助于SCD患者周围神经和轴索损害的定位，可早于临床症状出现，但缺乏特异性。Gökçe Çokal等[7]报道了维生素B12缺乏无症状患者的视觉诱发电位检查振幅降低。这提示在维生素B12缺乏出现症状之前已有亚临床视神经损伤。影像学检查是诊断SCD的重要依据，亦有助于排除压迫、缺血、炎症、脱髓鞘或浸润性病变，但常滞后于临床症状。典型的脊髓MRI表现为颈髓和胸髓后索或侧索呈条带状对称性T2WI高信号影，轴位呈倒V征亦称反兔耳征[8]。颅脑MRI检查可见侧脑室旁的T2高信号，可为单个片状或多发片状或条索状[9]。本文例1患者颅脑MRI检查可见脑白质对称性长T2信号。例2患者颅脑MRI检查可见双侧脑室旁白质可见多发斑片状稍长T1稍长T2信号。例2患者胸椎MRI检查可见胸髓内长T2信号。
血清中维生素B12水平可作为判断维生素B12缺乏的直接依据，但血清中维生素B12浓度正常，不能排除该疾病。其可能与细胞内维生素B12缺乏或利用障碍有关。研究证明，血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高，可以此作为维生素B12缺乏的间接证据[10]。约1/3的叶酸缺乏者可出现维生素B12的缺乏，并伴有高同型半胱氨酸血症[1]。例2患者虽然血清中维生素B12并无异常改变、但叶酸水平低，同型半胱氨酸水平高，可推测患者维生素B12的缺乏。
本文2例患者的发病与不规律饮食，大量烟酒史密切相关。营养摄入不足，烟草中的氰化物会对视神经产生毒性作用。酒精虽然不会直接导致视神经病变，但会引起肠道刺激和损伤肝功能，从而限制吸收并导致营养缺乏。研究证明，维生素B12缺乏会降低氰化物毒性损伤的阈值[2]。本文2例患者眼部表现与遗传性视神经病变和中毒性视神经病变相似，其发病机制可能为线粒体氧化磷酸化的中断，统称为线粒体视神经疾病[2]。如果患者有明确的家族史，需考虑遗传性视神经病变的可能性，通过基因检测技术进行鉴别诊断。
营养不良性视神经病变作为一种可治愈性疾病，主要是消除各种毒性影响和纠正营养不良，如改变饮食习惯，戒烟酒，治疗胃肠道疾病，补充内源性维生素B12，通过及时的治疗，患者视力可以几乎完全恢复，否则可能遗留不可逆性神经功能缺损。以眼科首诊的SCD并不多见，容易误诊或漏诊，需与其他中枢神经系统脱髓鞘病变相鉴别，有视觉功能障碍的患者，应进行维生素B12的筛查，尤其是素食主义者。通过报道此病例，以期望提高眼科医师对SCD导致的营养不良性视神经病变的认识，重视对亚急性联合变性的早期诊断和治疗。
例1 患者男，25岁。因双眼逐渐视物不清2个月伴明亮度、色觉降低于2021年9月10日到解放军总医院神经眼科就诊。外院诊断为“双眼视神经炎、颅内多发病变、脑萎缩”，行糖皮质激素冲击治疗，病情无明显好转。患者近4个月饮食不规律，体重共下降10 kg。吸烟史10年，20支/d。否认其他全身病史。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力（BCVA）分别为0.25、0.15。右眼、左眼眼压分别为15、16mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼对光反射略迟钝。眼底检查，双眼视盘颞侧色淡，边界清（图1A，1B）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼黄斑区神经节细胞层变薄（图1C，1D）。全视野视网膜电图检查，右眼散在光敏度下降，左眼与生理盲点相连的弓形暗点（图1E，1F）。视觉诱发电位检查，双眼P100波峰时轻度延长，振幅轻度下降（图1G，1H）。颅脑核磁共振成像（MRI）检查，脑白质对称性长T2信号（图2）。实验室检查：叶酸11.47 ng/ml、维生素B12 61 pg/ml、同型半胱氨酸：65.03 umol/L。其余血常规、生物化学检测结果无明显异常。神经系统查体：痉挛步态，反应迟钝。双侧上肢肌力4+级，双下肢肌力5级，双侧跟腱反射亢进，双侧跟-膝-胫试验不稳。诊断：营养不良性视神经病变、亚急性联合变性（SCD）。给予患者补充维生素B12、叶酸，营养神经，改善循环及抗氧化损伤治疗。治疗10 d后复查，患者右眼、左眼BCVA均为0.5。视野基本恢复正常。实验室检查：叶酸52.33 ng/ml、维生素B12 1 107 pg/ml。
图1
营养不良性视神经病变患者（例1患者）双眼眼部检查像
1A、1B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视盘颞侧颜色淡。1C、1D分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，双眼黄斑区神经节细胞层变薄。1E、1F分别示右眼、左眼全视野视网膜电图像，右眼散在光敏度下降，左眼与生理盲点相连的弓形暗点。1G、1H分别示右眼、左眼视觉诱发电位像，双眼P100波峰时轻度延长，振幅轻度下降
图2
营养不良性视神经病变患者（例1患者）颅脑核磁共振成像 脑白质对称性长T2信号
例2 患者男，37岁。因双眼视力下降伴双腿脚无力感2个月伴视物发暗，走路不稳于2015年1月9日到解放军总医院神经眼科就诊。患者近2个月食欲减退，体重共下降10 kg。10年前胃出血，具体治疗不详。吸烟史10年，20支/d。饮白酒史10年，0.25 kg/d。眼科检查：右眼、左眼BCVA分别为0.06、0.1。右眼、左眼眼压分别为17、16 mm Hg。双眼眼前节检查未见明显异常。眼底检查，双眼视乳头颞侧色淡红（图3A，3B）。OCT检查，双眼黄斑区神经节细胞层变薄（图3C，3D）。视觉诱发电位检查，双眼在两种不同强度光刺激下，P2波峰时值均延迟（图3E，3F）。颅脑MRI检查，双侧额叶白质、侧脑室旁白质可见多发斑片状稍长T1稍长T2信号（图4）。胸椎MRI检查，胸9以下脊髓内长T2信号。肌电图检查，双侧胫神经P40潜伏期延长，双侧腓肠神经传导速度轻度减慢。实验室检查：红细胞计数4.02×1012/L、血清白蛋白34.9 g/L、血红蛋白测定101 g/L、叶酸2.26 ng/ml、维生素B12＞2 000 pg/ml、同型半胱氨酸：42.30 μmol/L。患者轻度贫血貌，意识清楚，查体合作，言语欠流利，远近记忆减退，计算力减退，双侧深反射亢进、双侧霍夫曼征（+）、巴彬斯基征（+）、查多克征（+）。诊断：营养不良性视神经病变、SCD。给予患者补充维生素B12、叶酸，营养神经，改善循环及抗氧化损伤治疗。治疗10 d后复查，患者走路不稳较前好转。右眼、左眼BCVA分别为0.15、0.1。实验室检查：叶酸50.01 ng/ml、维生素B12 2 030 pg/ml。出院后继续营养支持治疗，随访观察。
图3
营养不良性视神经病变患者（例2患者）双眼眼部检查像
3A、3B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视乳头颞侧颜色淡红。3C、3D分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，双眼黄斑区神经节细胞层变薄。3E、3F分别示右眼、左眼视觉诱发电位像，双眼在两种不同强度光刺激下，P2波峰时值均延迟
图4
营养不良性视神经病变患者（例2患者）颅脑核磁共振成像 双侧额叶白质、侧脑室旁白质多发斑片状稍长T1稍长T2信号
讨论 营养不良性视神经病变是一类由于营养元素缺乏或代谢障碍引起的视神经功能异常性疾病，主要特征为双侧渐进性、无痛性视力损害，常与营养不良或不良饮食习惯相关[1-2]。长期素食、一氧化氮的滥用、减肥手术、胃肠道手术、酗酒、烟草、毒物等与营养不良性视神经病变密切相关[3]。在发达国家的普通人群中维生素B12缺乏的发病率为20％[4]。
维生素B12是髓鞘形成所必须的辅酶，维护神经髓鞘的代谢与功能，是人体细胞甲硫氨酸结合与甲基丙二酰辅酶A变位酶的重要辅助因子。当维生素B12缺乏时，丙酰辅酶A及甲基丙二酰辅酶A在体内堆积，进而合成异常脂肪酸进入神经脂质，引起神经髓鞘脱失、轴索变性，神经元死亡，从而产生神经系统症状[5]。维生素B12缺乏所致的临床症状多在几个月至一年内出现，视神经病变的发生率＜1%。这类视神经病变的临床特征为亚急性、慢性、进行性、双眼对称性视力下降，不伴眼球转动痛；色觉减退、明亮度降低可为首发表现，随后出现中心视力下降，通常不会降至无光感；眼部表现相对性传入性瞳孔障碍（RAPD）为阴性，或当双眼不对称发病时RAPD呈弱阳性，初期眼底表现为视盘正常或轻度充血，亚急性期及慢性期视盘颜色才会逐渐变白，神经纤维变薄。典型的视野损害为中心暗点、旁中心暗点和与生理盲点相连的中心暗点。
早期营养不良性视神经病变患者OCT检查可见黄斑区神经节细胞受损，视网膜神经纤维（RNFL）层增厚水肿，晚期RNFL层才会明显变薄[6]。电生理检查有助于SCD患者周围神经和轴索损害的定位，可早于临床症状出现，但缺乏特异性。Gökçe Çokal等[7]报道了维生素B12缺乏无症状患者的视觉诱发电位检查振幅降低。这提示在维生素B12缺乏出现症状之前已有亚临床视神经损伤。影像学检查是诊断SCD的重要依据，亦有助于排除压迫、缺血、炎症、脱髓鞘或浸润性病变，但常滞后于临床症状。典型的脊髓MRI表现为颈髓和胸髓后索或侧索呈条带状对称性T2WI高信号影，轴位呈倒V征亦称反兔耳征[8]。颅脑MRI检查可见侧脑室旁的T2高信号，可为单个片状或多发片状或条索状[9]。本文例1患者颅脑MRI检查可见脑白质对称性长T2信号。例2患者颅脑MRI检查可见双侧脑室旁白质可见多发斑片状稍长T1稍长T2信号。例2患者胸椎MRI检查可见胸髓内长T2信号。
血清中维生素B12水平可作为判断维生素B12缺乏的直接依据，但血清中维生素B12浓度正常，不能排除该疾病。其可能与细胞内维生素B12缺乏或利用障碍有关。研究证明，血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高，可以此作为维生素B12缺乏的间接证据[10]。约1/3的叶酸缺乏者可出现维生素B12的缺乏，并伴有高同型半胱氨酸血症[1]。例2患者虽然血清中维生素B12并无异常改变、但叶酸水平低，同型半胱氨酸水平高，可推测患者维生素B12的缺乏。
本文2例患者的发病与不规律饮食，大量烟酒史密切相关。营养摄入不足，烟草中的氰化物会对视神经产生毒性作用。酒精虽然不会直接导致视神经病变，但会引起肠道刺激和损伤肝功能，从而限制吸收并导致营养缺乏。研究证明，维生素B12缺乏会降低氰化物毒性损伤的阈值[2]。本文2例患者眼部表现与遗传性视神经病变和中毒性视神经病变相似，其发病机制可能为线粒体氧化磷酸化的中断，统称为线粒体视神经疾病[2]。如果患者有明确的家族史，需考虑遗传性视神经病变的可能性，通过基因检测技术进行鉴别诊断。
营养不良性视神经病变作为一种可治愈性疾病，主要是消除各种毒性影响和纠正营养不良，如改变饮食习惯，戒烟酒，治疗胃肠道疾病，补充内源性维生素B12，通过及时的治疗，患者视力可以几乎完全恢复，否则可能遗留不可逆性神经功能缺损。以眼科首诊的SCD并不多见，容易误诊或漏诊，需与其他中枢神经系统脱髓鞘病变相鉴别，有视觉功能障碍的患者，应进行维生素B12的筛查，尤其是素食主义者。通过报道此病例，以期望提高眼科医师对SCD导致的营养不良性视神经病变的认识，重视对亚急性联合变性的早期诊断和治疗。
