引用本文： 刘伟伟, 楚莹莹, 王惠, 王飞, 楚瑞雪, 孙先桃, 卢跃兵, 余继锋. Alström综合征患者眼部临床特征和致病基因分析. 中华眼底病杂志, 2023, 39(7): 530-537. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221018-00552 复制
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Alström综合征（ALMS，OMIM #203800）是一种罕见的常染色体隐性遗传性纤毛疾病，发病率约为1/1 000 000，由位于染色体2p13的ALMS1基因突变所致，临床表现极为复杂[1-2]。婴儿期即可发生因锥杆细胞营养不良（CORD）所致的眼球震颤、畏光，成为多数ALMS患者首发临床症状[1, 3-4]。常见临床表现还包括感音神经性耳聋、扩张型心肌病、肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2DM）、高脂血症、肝肾功能损伤、肺纤维化等。因临床表现多样化，早期易被误诊，晚期因多器官功能衰竭，且尚无有效治疗方法，寿命很少超过50岁[5-7]。目前国内关于ALMS的研究较少，且缺乏详细的眼部临床特征描述。本研究对ALMS1基因突变所致ALMS家系3例患者的眼部临床表现和致病基因进行分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究通过河南省儿童医院伦理委员会审核批准（批文号：2022-K-076）；严格遵循《赫尔辛基宣言》原则；所有受试者及未成年监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2020年10月至2022年7月于河南省儿童医院经基因及临床检查确诊的ALMS患者3例及家系成员5名纳入本研究。3例患者来自2个无血缘关系家系。详细询问病史、家族史，进行详细的全身及眼部检查，并行基因检测，绘制家系图（图1）。受试者均行最佳矫正视力（BCVA）、屈光度、眼前节、眼压、广角激光扫描眼底照相、光相干断层扫描（OCT）、视网膜电图（ERG）检查。患者均符合ALMS临床诊断标准[7]。
图1
Alström综合征家系图 1A、1B分别示家系1、2。采集受试者外周静脉血3 ml，乙二胺四乙酸抗凝。定制安捷伦外显子组捕获探针对外显子区域DNA捕获并富集，使用高通量测序技术进行致病基因筛查。采用Burrows-Wheeler和UCSC hg19人类参考基因组序列进行比对；使用基因检测智能操作系统进行变异注释和解读，根据人类基因变异数据库（HGMD，http://www.hgmd.org/）、ClinVar数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ clinvar/）、OMIM数据库（https://omim.org/）查找变异位点的收录情况；应用在线软件SIFT（http://sift.jcvi.org/）、Polyphen2 （http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/）预测该突变致病性。对检测出的可疑致病突变，均采用Sanger测序进行验证。数据解读规则参考美国医学遗传学和基因组学学会基因突变解读指南[8]。
2 结果
家系1先证者（Ⅱ2），男，14岁。出生3周发现眼球震颤，1岁时畏光，2岁时视力低于同龄儿童；2岁半出现阵发性抽搐，诊断为“癫痫”行药物治疗，3年后停药。4岁发现外斜视，色觉障碍，外院诊断为“视网膜色素变性、屈光不正”，配镜治疗，随后视力进行性下降。再后来出现听力下降，诊断为感音神经性耳聋，现佩戴助听器。8岁出现多饮、多尿，诊断为T2DM，行降糖治疗。因血糖控制不良就诊于我院。患儿足月顺产，儿童早期肥胖史。全身检查：身高143.6 cm，体重43.0 kg，体重指数（BMI）20.85 kg/m2；黑棘皮症，颈部及腋窝明显；无并指（趾）畸形等。实验室检查示肝肾功能异常、高脂血症、高尿酸血症、甲状腺功能异常，性激素各项均正常。葡萄糖耐量试验（OGTT试验）提示T2DM，胰岛素抵抗。心脏彩色超声检查，左心增大，二尖瓣返流，左室收缩功能减低。眼科检查：角膜映光－40°，眼前节未见明显异常。BCVA：右眼+6.00 DS/+2.00 DC×90°→无光感，左眼+5.75 DS/+1.75 DC×65°→无光感。眼压：右眼、左眼分别为14.3、15.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼玻璃体混浊。右眼视盘边界清楚，颜色尚可；左眼视盘显示不清。双眼黄斑结构不清晰，视网膜血管变细、减少，沿血管可见少量点、线状出血灶，视网膜色素减少，色泽斑驳。OCT检查，双眼视网膜变薄，层间结构不清，光感受器细胞层消失，仅见颗粒状强反射信号，视网膜色素上皮层萎缩变薄，脉络膜反射增强（图2）。ERG检查，双眼各波形反应呈熄灭型（图3）。
图2
Alström综合征家系1先证者（Ⅱ2）及其弟弟（Ⅱ3）彩色眼底、光相干断层扫描（OCT）像 2A示先证者左眼彩色眼底像，视网膜血管变细、减少（白箭），视网膜色素减少，色泽斑驳（红箭），沿血管少量点、线状出血灶（黑箭）；2B示先证者弟弟左眼彩色眼底像，视网膜血管变细、减少（白箭）；2C示先证者左眼OCT像，黄斑区视网膜层间结构不清（白箭），光感受器细胞层消失，仅见颗粒状强反射信号，视网膜色素上皮层萎缩变薄（红箭）；2D示先证者弟弟左眼OCT像，光感受器细胞层模糊（白箭）
图3
Alström综合征家系1先证者（Ⅱ2）视网膜电图像 各波形呈全熄灭型
先证者弟弟（Ⅱ3），7岁。出生1个月时发现眼球震颤，9个月出现畏光，外院诊断为“屈光不正、弱视”，配镜治疗，未行进一步检查。随后视力进行性下降，色觉障碍并出现全身脂肪堆积，肥胖。后因听力下降，被诊断为感音神经性耳聋。全身检查：身高137.8 cm，体重45.5 kg，BMI 23.96 kg/m2；黑棘皮症，颈部及腋窝明显；无并指（趾）畸形等。实验室检查示肝功能、甲状腺功能异常，肾功能、尿酸、血脂及性激素各项指标均正常。OGTT试验提示胰岛素抵抗。心脏彩色超声、心电图检查均未见明显异常；肝脏彩色超声检查，脂肪肝。眼科检查：角膜映光－15°，可见轻微的水平眼球震颤，眼前节未见明显异常。BCVA：右眼+2.75 DS/+2.50 DC×95°→0.04，左眼+4.00 DS/+2.50 DC×95°→0.02。双眼眼压正常。双眼视盘边界清楚，颜色尚可，视网膜血管变细、减少，色素分布大致正常。OCT检查，双眼视网膜变薄，以外层变薄明显，光感受器细胞层模糊，反射减弱（图2）。ERG检查，双眼各波形反应呈熄灭型。先证者父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）、兄长（Ⅱ1）眼部及全身检查均未见明显异常。
家系2先证者（Ⅱ1），男，23个月。父母非近亲结婚，足月顺产，出生4个月发现眼球震颤，1岁半出现畏光，偶有失神发作。眼前节及眼底检查未见明显异常。ERG检查，双眼暗适应0.01：b波轻度降低；暗适应3.0：a、b波轻度降低；暗适应振荡电位：呈熄灭型；明适应3.0：a、b波重度降低；30 Hz闪烁光反应：呈熄灭型（图4）。未行特殊治疗。4岁时随访，BCVA：右眼+4.50 DS/+2.00 DC×90°→0.01，左眼+5.00 DS/+1.50 DC×85°→0.05。双眼眼压正常。双眼视盘边界清楚，颜色尚可；黄斑中心反光欠清晰，视网膜血管变细、减少，色素大致分布正常（图5）。ERG检查，双眼除暗适应3.0 a、b波重度降低外，其余均呈熄灭型（图4）。因患儿不能配合未行OCT检查。患儿听力、心脏、血糖、血脂、肝肾功能检查暂无异常。先证者父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）眼部及全身检查均未见明显异常。
图4
家系2先证者（Ⅱ1）视网膜电图检查像 4A示患儿23月龄时，双眼暗适应0.01 b波轻度降低，3.0 a、b波轻度降低，振荡电位呈熄灭型；明适应3.0 a、b波重度降低，闪烁光反应呈熄灭型。6B示患儿4岁时，双眼除暗适应3.0 a、b波重度降低外，其余均呈熄灭型
图5
Alström综合征家系2先证者（Ⅱ1）左眼彩色眼底像 视网膜血管变细、减少，颞侧周边部血管衰减消失（白箭）
基因检测结果显示，家系1先证者（Ⅱ2）及其弟弟（Ⅱ3）ALMS1基因第8、10号外显子分别存在c.1894C＞T/p.Gln632*（M1）、c.9148_9149delCT/p.Leu 3050 Leufs*9（M2）复合杂合突变（图6）。前者为无义突变；后者为移码突变，其后第9个氨基酸变为终止密码子。两者均使翻译提前终止，无法生成结构功能正常的蛋白质。M1、M2均已被既往文献报道[9-10]，ClinVar数据库已收录。根据ACMG指南，生物学致病等级均被判断为致病性变异。先证者父亲（Ⅰ1）携带M1，母亲（Ⅰ2）携带M2，兄长（Ⅱ1）基因检测未见异常（图6）。
图6
Alström综合征家系1基因测序图 6A、6B和6C、6D分别示先证者及其弟弟，ALMS1基因第8、10号外显子分别存在c.1894C＞T（M1）、c.9148_9149delCT复合杂合突变（红箭）（M2）；6E、6F示先证者父亲，携带M1突变位点（红箭）；6G、6H示先证者母亲，携带M2突变位点（红箭）
家系2先证者（Ⅱ1）ALMS1基因第11、5号外显子分别存在c.9627delT/p.Pro3210Glnfs*22（M3）和c.1089delT/p.Asp364Ilefs*13（M4）复合杂合突变（图7）。两者均为移码突变，分别在其后的第22、13个氨基酸变为终止密码子，使翻译提前结束，影响蛋白正常功能。M3、M4未见报道，为新发突变位点，正常人群数据库中未被收录。根据ACMG指南，生物学致病等级均被判断为可能致病性变异。先证者父亲（Ⅰ1）携带M3，母亲（Ⅰ2）携带M4（图7）。
图7
Alström综合征家系2基因测序图 7A、7B示先证者，ALMS1基因第11、5号外显子分别存在c.9627delT（M3）、c.1089delT（M4）复合杂合突变（红箭）；7C、7D示先证者父亲，携带M3突变位点（红箭）；7E、7F示先证者母亲，携带M4突变位点（红箭）
3 讨论
ALMS又称视网膜变性-糖尿病-耳聋综合征，是由ALMS1基因突变引起的罕见全身系统性疾病[2]。临床表现随年龄增长发生变化，出生的第一年内可发生视力障碍、婴儿型扩张性心肌病；儿童期出现肥胖、神经性耳聋、胰岛素抵抗、黑棘皮症；青春期主要表现为T2DM、复发或首发的扩张性心肌病、高脂血症；成年后身材矮小、肝肾功能损伤、高血压、男性性功能减退、女性高雄激素血症、高尿酸血症、甲状腺功能异常，疾病晚期出现肺、心脏、肝脏、肾脏等多器官纤维化[7, 11-12]。目前诊断主要依据各阶段临床表现及基因检测。
ALMS1基因位于2p13.1，由23个外显子组成，编码4 169个氨基酸。其广泛表达于光感受器、听觉系统、心脏、中枢神经系统、内分泌系统、生殖泌尿系统的纤毛细胞中，在维持细胞内运输、蛋白质转运等功能中起重要作用[10, 13-14]。既往研究发现，ALMS多为ALMS1基因发生无义突变和移码突变，造成蛋白翻译的提前终止从而失去功能，所以目前多数学者将该病归为纤毛病[15-17]。ALMS复杂的临床表现与ALMS1基因的广泛分布有密切关系。目前已报道近300个ALMS1基因突变位点，热点突变位于8（51.5%）、16（17.3%）、10（16.0%）号外显子上，可能与其有较长的编码序列相关[12-13, 18] 。本研究2个家系中存在4个ALMS1基因突变位点，其中1个无义突变，3个移码突变。其中M1、M2为已知突变[9-10]；M3和M4为新发突变，目前未见报道，增加了ALMS1基因的突变谱。
CORD引起的眼球震颤、畏光、进行性视力下降几乎发生于所有ALMS患者[13, 19]。患者10岁前可能保存部分有用视力，但视力丧失往往发生在20岁以内[20]。在研究过程中，我们复习了在PubMed检索到的文中有较为详细ALMS患者眼部及全身临床表现的14篇文献[4, 13, 21-32]，总结了文中64例ALSM患者的临床特征。所有患者中以眼部临床表现为首发症状占75.0%，以心肌病为首发症状占23.4%，1岁以内发病占83.7%。所有患者均出现不同程度视力障碍，眼球震颤者92.2%，畏光者90.6%，远视性屈光不正者91.7%。视力≥0.3者1.9%，0.05～＜0.3者32.7%，＜0.05者65.4%。后囊下白内障占37.1%。伴随神经性耳聋占57.1%，心肌病占56.1%，肥胖占84.1%，黑棘皮症占24.1%，胰岛素抵抗/糖尿病占46.7%，高血脂占34.6%，肝功能损伤占30.9%，肾功能损伤占23.2%。本研究中3例患者均在婴儿期出现眼球震颤及畏光，且为首发临床表现，并伴随远视性屈光不正，BCVA差。家系1中2例患者均出现神经性耳聋、肥胖、黑棘皮症、胰岛素抵抗/糖尿病、肝功能损伤、甲状腺功能异常，其中先证者还发生了左心扩大伴随心功能减退、高脂血症、肾功能损伤、高尿酸血症等异常。3例患者的临床表现均符合ALMS的临床诊断标准[7]。
ALMS患者早期眼底检查可为正常，但是ERG往往先出现异常。表现为视锥细胞功能不良，随后视杆受累，最终呈现全熄灭型[27]。随着疾病进展，眼底也逐渐表现为黄斑中心凹反光不清，视网膜血管变细、减少，色泽斑驳，可伴视神经苍白。Dotan等[33]总结了22例ALMS者的OCT图像特征，显示早期黄斑中心凹变化轻微，随后光感受器和视网膜色素上皮层进行性丢失，出现视网膜萎缩变薄，以外层显著，视网膜各层可存在强反射信号，也可伴视网膜皱褶、玻璃体后脱离等。本研究家系2先证者23月龄时眼底检查正常，但ERG出现了暗适应0.01 b波和3.0 a、b波均轻度降低，明适应3.0 a、b波重度降低。4岁随访时，眼底出现了视网膜血管变细衰减，黄斑中心凹反光不清。ERG表现较前加重，除暗适应3.0 a、b波重度降低外，其余均呈熄灭型改变，这再次验证了ALMS的进行性发展。家系1患先证者弟弟眼底仅表现为视网膜血管的衰减，但OCT已显示光感受器细胞层模糊，ERG呈熄灭型，视力严重受损。所以相比眼底检查，早期ERG及OCT检查对于病情的评估可能更为重要。Wang等[32]近期通过对5个家系6例ALMS患者进行分析，也证明了ERG和OCT对于ALMS诊断的重要性。另外，本研究中家系1先证者除典型视网膜血管、色素改变外，还出现沿血管少量点、线状出血灶，考虑可能与其长期糖尿病且血糖控制不良相关。但在ALMS患者中，并不缺乏T2DM者，眼底出血却少有报道，或许与ALMS患者的平均寿命有关，值得临床进一步思考。
ALMS因早期缺乏全身表现，容易被误诊为Leber先天性黑矇、视网膜色素变性、全色盲、孤立性CORD等，这些遗传性眼底疾病均可表现为早期的眼球震颤、畏光等[4]。Leber先天性黑矇患儿1岁以内即出现不追视，ERG显示视锥视杆均为熄灭型；视网膜色素变性中夜盲为其特征，早期以视杆细胞损害为主，但ALMS患儿很少出现夜盲，可能是因为当视杆细胞受到损伤时患儿的视力已经非常差，反而感受不到暗视力的变化；全色盲是一种视锥细胞功能障碍性疾病，ERG通常显示视锥细胞反应呈熄灭型，视杆细胞反应基本正常；ALMS通常比孤立性CORD患者经历更严重且更早的视力损害[4]。当患者出现全身症状时，主要与Bardet-Biedl 综合征（BBS）进行鉴别，BBS也是一种纤毛疾病，除CORD、肥胖、心肌病、肾功能异常、性功能减退、糖耐量异常外，还多出现多指或并指、智力低下等症状；另外，BBS患者的视力障碍出现在8岁左右，相对较ALMS更晚[13]。
CORD和婴儿型扩张型心肌病是ALMS发生最早的临床表现[11, 13]。我们总结的64例患者中以眼部表现为首发症状者占75.0%，这决定了眼科医师对ALMS诊断的重要性。理想情况下发生眼球震颤的患儿均应接受全面眼科检查，包括ERG和OCT，以及基因检测，但因为家长对镇静的担心和较高的基因检测费用，使得一些遗传性疾病无法得到早期诊治。ALMS虽尚无有效治疗方法，但早期诊断可进行心肌病的早期预防，学习盲文，训练行动技能，通过日常饮食及运动改善肥胖，延缓T2DM发病时间等，可提高患者的生活质量。更多的治疗ALMS的方法正在研究中[34]。
国内现有ALMS文献中，均未详细描述眼部表现。因该病临床极为罕见，本研究仅纳入我院确诊的2个家系中的3例ALMS患者，并进行文献复习，总结该病的眼部临床特征，为临床工作提供参考。目前仍缺乏长期随访的临床资料，期待更多大样本临床研究对ALMS进行深入探讨。
Alström综合征（ALMS，OMIM #203800）是一种罕见的常染色体隐性遗传性纤毛疾病，发病率约为1/1 000 000，由位于染色体2p13的ALMS1基因突变所致，临床表现极为复杂[1-2]。婴儿期即可发生因锥杆细胞营养不良（CORD）所致的眼球震颤、畏光，成为多数ALMS患者首发临床症状[1, 3-4]。常见临床表现还包括感音神经性耳聋、扩张型心肌病、肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2DM）、高脂血症、肝肾功能损伤、肺纤维化等。因临床表现多样化，早期易被误诊，晚期因多器官功能衰竭，且尚无有效治疗方法，寿命很少超过50岁[5-7]。目前国内关于ALMS的研究较少，且缺乏详细的眼部临床特征描述。本研究对ALMS1基因突变所致ALMS家系3例患者的眼部临床表现和致病基因进行分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究通过河南省儿童医院伦理委员会审核批准（批文号：2022-K-076）；严格遵循《赫尔辛基宣言》原则；所有受试者及未成年监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2020年10月至2022年7月于河南省儿童医院经基因及临床检查确诊的ALMS患者3例及家系成员5名纳入本研究。3例患者来自2个无血缘关系家系。详细询问病史、家族史，进行详细的全身及眼部检查，并行基因检测，绘制家系图（图1）。受试者均行最佳矫正视力（BCVA）、屈光度、眼前节、眼压、广角激光扫描眼底照相、光相干断层扫描（OCT）、视网膜电图（ERG）检查。患者均符合ALMS临床诊断标准[7]。
图1
Alström综合征家系图 1A、1B分别示家系1、2。采集受试者外周静脉血3 ml，乙二胺四乙酸抗凝。定制安捷伦外显子组捕获探针对外显子区域DNA捕获并富集，使用高通量测序技术进行致病基因筛查。采用Burrows-Wheeler和UCSC hg19人类参考基因组序列进行比对；使用基因检测智能操作系统进行变异注释和解读，根据人类基因变异数据库（HGMD，http://www.hgmd.org/）、ClinVar数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ clinvar/）、OMIM数据库（https://omim.org/）查找变异位点的收录情况；应用在线软件SIFT（http://sift.jcvi.org/）、Polyphen2 （http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/）预测该突变致病性。对检测出的可疑致病突变，均采用Sanger测序进行验证。数据解读规则参考美国医学遗传学和基因组学学会基因突变解读指南[8]。
2 结果
家系1先证者（Ⅱ2），男，14岁。出生3周发现眼球震颤，1岁时畏光，2岁时视力低于同龄儿童；2岁半出现阵发性抽搐，诊断为“癫痫”行药物治疗，3年后停药。4岁发现外斜视，色觉障碍，外院诊断为“视网膜色素变性、屈光不正”，配镜治疗，随后视力进行性下降。再后来出现听力下降，诊断为感音神经性耳聋，现佩戴助听器。8岁出现多饮、多尿，诊断为T2DM，行降糖治疗。因血糖控制不良就诊于我院。患儿足月顺产，儿童早期肥胖史。全身检查：身高143.6 cm，体重43.0 kg，体重指数（BMI）20.85 kg/m2；黑棘皮症，颈部及腋窝明显；无并指（趾）畸形等。实验室检查示肝肾功能异常、高脂血症、高尿酸血症、甲状腺功能异常，性激素各项均正常。葡萄糖耐量试验（OGTT试验）提示T2DM，胰岛素抵抗。心脏彩色超声检查，左心增大，二尖瓣返流，左室收缩功能减低。眼科检查：角膜映光－40°，眼前节未见明显异常。BCVA：右眼+6.00 DS/+2.00 DC×90°→无光感，左眼+5.75 DS/+1.75 DC×65°→无光感。眼压：右眼、左眼分别为14.3、15.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼玻璃体混浊。右眼视盘边界清楚，颜色尚可；左眼视盘显示不清。双眼黄斑结构不清晰，视网膜血管变细、减少，沿血管可见少量点、线状出血灶，视网膜色素减少，色泽斑驳。OCT检查，双眼视网膜变薄，层间结构不清，光感受器细胞层消失，仅见颗粒状强反射信号，视网膜色素上皮层萎缩变薄，脉络膜反射增强（图2）。ERG检查，双眼各波形反应呈熄灭型（图3）。
图2
Alström综合征家系1先证者（Ⅱ2）及其弟弟（Ⅱ3）彩色眼底、光相干断层扫描（OCT）像 2A示先证者左眼彩色眼底像，视网膜血管变细、减少（白箭），视网膜色素减少，色泽斑驳（红箭），沿血管少量点、线状出血灶（黑箭）；2B示先证者弟弟左眼彩色眼底像，视网膜血管变细、减少（白箭）；2C示先证者左眼OCT像，黄斑区视网膜层间结构不清（白箭），光感受器细胞层消失，仅见颗粒状强反射信号，视网膜色素上皮层萎缩变薄（红箭）；2D示先证者弟弟左眼OCT像，光感受器细胞层模糊（白箭）
图3
Alström综合征家系1先证者（Ⅱ2）视网膜电图像 各波形呈全熄灭型
先证者弟弟（Ⅱ3），7岁。出生1个月时发现眼球震颤，9个月出现畏光，外院诊断为“屈光不正、弱视”，配镜治疗，未行进一步检查。随后视力进行性下降，色觉障碍并出现全身脂肪堆积，肥胖。后因听力下降，被诊断为感音神经性耳聋。全身检查：身高137.8 cm，体重45.5 kg，BMI 23.96 kg/m2；黑棘皮症，颈部及腋窝明显；无并指（趾）畸形等。实验室检查示肝功能、甲状腺功能异常，肾功能、尿酸、血脂及性激素各项指标均正常。OGTT试验提示胰岛素抵抗。心脏彩色超声、心电图检查均未见明显异常；肝脏彩色超声检查，脂肪肝。眼科检查：角膜映光－15°，可见轻微的水平眼球震颤，眼前节未见明显异常。BCVA：右眼+2.75 DS/+2.50 DC×95°→0.04，左眼+4.00 DS/+2.50 DC×95°→0.02。双眼眼压正常。双眼视盘边界清楚，颜色尚可，视网膜血管变细、减少，色素分布大致正常。OCT检查，双眼视网膜变薄，以外层变薄明显，光感受器细胞层模糊，反射减弱（图2）。ERG检查，双眼各波形反应呈熄灭型。先证者父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）、兄长（Ⅱ1）眼部及全身检查均未见明显异常。
家系2先证者（Ⅱ1），男，23个月。父母非近亲结婚，足月顺产，出生4个月发现眼球震颤，1岁半出现畏光，偶有失神发作。眼前节及眼底检查未见明显异常。ERG检查，双眼暗适应0.01：b波轻度降低；暗适应3.0：a、b波轻度降低；暗适应振荡电位：呈熄灭型；明适应3.0：a、b波重度降低；30 Hz闪烁光反应：呈熄灭型（图4）。未行特殊治疗。4岁时随访，BCVA：右眼+4.50 DS/+2.00 DC×90°→0.01，左眼+5.00 DS/+1.50 DC×85°→0.05。双眼眼压正常。双眼视盘边界清楚，颜色尚可；黄斑中心反光欠清晰，视网膜血管变细、减少，色素大致分布正常（图5）。ERG检查，双眼除暗适应3.0 a、b波重度降低外，其余均呈熄灭型（图4）。因患儿不能配合未行OCT检查。患儿听力、心脏、血糖、血脂、肝肾功能检查暂无异常。先证者父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）眼部及全身检查均未见明显异常。
图4
家系2先证者（Ⅱ1）视网膜电图检查像 4A示患儿23月龄时，双眼暗适应0.01 b波轻度降低，3.0 a、b波轻度降低，振荡电位呈熄灭型；明适应3.0 a、b波重度降低，闪烁光反应呈熄灭型。6B示患儿4岁时，双眼除暗适应3.0 a、b波重度降低外，其余均呈熄灭型
图5
Alström综合征家系2先证者（Ⅱ1）左眼彩色眼底像 视网膜血管变细、减少，颞侧周边部血管衰减消失（白箭）
基因检测结果显示，家系1先证者（Ⅱ2）及其弟弟（Ⅱ3）ALMS1基因第8、10号外显子分别存在c.1894C＞T/p.Gln632*（M1）、c.9148_9149delCT/p.Leu 3050 Leufs*9（M2）复合杂合突变（图6）。前者为无义突变；后者为移码突变，其后第9个氨基酸变为终止密码子。两者均使翻译提前终止，无法生成结构功能正常的蛋白质。M1、M2均已被既往文献报道[9-10]，ClinVar数据库已收录。根据ACMG指南，生物学致病等级均被判断为致病性变异。先证者父亲（Ⅰ1）携带M1，母亲（Ⅰ2）携带M2，兄长（Ⅱ1）基因检测未见异常（图6）。
图6
Alström综合征家系1基因测序图 6A、6B和6C、6D分别示先证者及其弟弟，ALMS1基因第8、10号外显子分别存在c.1894C＞T（M1）、c.9148_9149delCT复合杂合突变（红箭）（M2）；6E、6F示先证者父亲，携带M1突变位点（红箭）；6G、6H示先证者母亲，携带M2突变位点（红箭）
家系2先证者（Ⅱ1）ALMS1基因第11、5号外显子分别存在c.9627delT/p.Pro3210Glnfs*22（M3）和c.1089delT/p.Asp364Ilefs*13（M4）复合杂合突变（图7）。两者均为移码突变，分别在其后的第22、13个氨基酸变为终止密码子，使翻译提前结束，影响蛋白正常功能。M3、M4未见报道，为新发突变位点，正常人群数据库中未被收录。根据ACMG指南，生物学致病等级均被判断为可能致病性变异。先证者父亲（Ⅰ1）携带M3，母亲（Ⅰ2）携带M4（图7）。
图7
Alström综合征家系2基因测序图 7A、7B示先证者，ALMS1基因第11、5号外显子分别存在c.9627delT（M3）、c.1089delT（M4）复合杂合突变（红箭）；7C、7D示先证者父亲，携带M3突变位点（红箭）；7E、7F示先证者母亲，携带M4突变位点（红箭）
3 讨论
ALMS又称视网膜变性-糖尿病-耳聋综合征，是由ALMS1基因突变引起的罕见全身系统性疾病[2]。临床表现随年龄增长发生变化，出生的第一年内可发生视力障碍、婴儿型扩张性心肌病；儿童期出现肥胖、神经性耳聋、胰岛素抵抗、黑棘皮症；青春期主要表现为T2DM、复发或首发的扩张性心肌病、高脂血症；成年后身材矮小、肝肾功能损伤、高血压、男性性功能减退、女性高雄激素血症、高尿酸血症、甲状腺功能异常，疾病晚期出现肺、心脏、肝脏、肾脏等多器官纤维化[7, 11-12]。目前诊断主要依据各阶段临床表现及基因检测。
ALMS1基因位于2p13.1，由23个外显子组成，编码4 169个氨基酸。其广泛表达于光感受器、听觉系统、心脏、中枢神经系统、内分泌系统、生殖泌尿系统的纤毛细胞中，在维持细胞内运输、蛋白质转运等功能中起重要作用[10, 13-14]。既往研究发现，ALMS多为ALMS1基因发生无义突变和移码突变，造成蛋白翻译的提前终止从而失去功能，所以目前多数学者将该病归为纤毛病[15-17]。ALMS复杂的临床表现与ALMS1基因的广泛分布有密切关系。目前已报道近300个ALMS1基因突变位点，热点突变位于8（51.5%）、16（17.3%）、10（16.0%）号外显子上，可能与其有较长的编码序列相关[12-13, 18] 。本研究2个家系中存在4个ALMS1基因突变位点，其中1个无义突变，3个移码突变。其中M1、M2为已知突变[9-10]；M3和M4为新发突变，目前未见报道，增加了ALMS1基因的突变谱。
CORD引起的眼球震颤、畏光、进行性视力下降几乎发生于所有ALMS患者[13, 19]。患者10岁前可能保存部分有用视力，但视力丧失往往发生在20岁以内[20]。在研究过程中，我们复习了在PubMed检索到的文中有较为详细ALMS患者眼部及全身临床表现的14篇文献[4, 13, 21-32]，总结了文中64例ALSM患者的临床特征。所有患者中以眼部临床表现为首发症状占75.0%，以心肌病为首发症状占23.4%，1岁以内发病占83.7%。所有患者均出现不同程度视力障碍，眼球震颤者92.2%，畏光者90.6%，远视性屈光不正者91.7%。视力≥0.3者1.9%，0.05～＜0.3者32.7%，＜0.05者65.4%。后囊下白内障占37.1%。伴随神经性耳聋占57.1%，心肌病占56.1%，肥胖占84.1%，黑棘皮症占24.1%，胰岛素抵抗/糖尿病占46.7%，高血脂占34.6%，肝功能损伤占30.9%，肾功能损伤占23.2%。本研究中3例患者均在婴儿期出现眼球震颤及畏光，且为首发临床表现，并伴随远视性屈光不正，BCVA差。家系1中2例患者均出现神经性耳聋、肥胖、黑棘皮症、胰岛素抵抗/糖尿病、肝功能损伤、甲状腺功能异常，其中先证者还发生了左心扩大伴随心功能减退、高脂血症、肾功能损伤、高尿酸血症等异常。3例患者的临床表现均符合ALMS的临床诊断标准[7]。
ALMS患者早期眼底检查可为正常，但是ERG往往先出现异常。表现为视锥细胞功能不良，随后视杆受累，最终呈现全熄灭型[27]。随着疾病进展，眼底也逐渐表现为黄斑中心凹反光不清，视网膜血管变细、减少，色泽斑驳，可伴视神经苍白。Dotan等[33]总结了22例ALMS者的OCT图像特征，显示早期黄斑中心凹变化轻微，随后光感受器和视网膜色素上皮层进行性丢失，出现视网膜萎缩变薄，以外层显著，视网膜各层可存在强反射信号，也可伴视网膜皱褶、玻璃体后脱离等。本研究家系2先证者23月龄时眼底检查正常，但ERG出现了暗适应0.01 b波和3.0 a、b波均轻度降低，明适应3.0 a、b波重度降低。4岁随访时，眼底出现了视网膜血管变细衰减，黄斑中心凹反光不清。ERG表现较前加重，除暗适应3.0 a、b波重度降低外，其余均呈熄灭型改变，这再次验证了ALMS的进行性发展。家系1患先证者弟弟眼底仅表现为视网膜血管的衰减，但OCT已显示光感受器细胞层模糊，ERG呈熄灭型，视力严重受损。所以相比眼底检查，早期ERG及OCT检查对于病情的评估可能更为重要。Wang等[32]近期通过对5个家系6例ALMS患者进行分析，也证明了ERG和OCT对于ALMS诊断的重要性。另外，本研究中家系1先证者除典型视网膜血管、色素改变外，还出现沿血管少量点、线状出血灶，考虑可能与其长期糖尿病且血糖控制不良相关。但在ALMS患者中，并不缺乏T2DM者，眼底出血却少有报道，或许与ALMS患者的平均寿命有关，值得临床进一步思考。
ALMS因早期缺乏全身表现，容易被误诊为Leber先天性黑矇、视网膜色素变性、全色盲、孤立性CORD等，这些遗传性眼底疾病均可表现为早期的眼球震颤、畏光等[4]。Leber先天性黑矇患儿1岁以内即出现不追视，ERG显示视锥视杆均为熄灭型；视网膜色素变性中夜盲为其特征，早期以视杆细胞损害为主，但ALMS患儿很少出现夜盲，可能是因为当视杆细胞受到损伤时患儿的视力已经非常差，反而感受不到暗视力的变化；全色盲是一种视锥细胞功能障碍性疾病，ERG通常显示视锥细胞反应呈熄灭型，视杆细胞反应基本正常；ALMS通常比孤立性CORD患者经历更严重且更早的视力损害[4]。当患者出现全身症状时，主要与Bardet-Biedl 综合征（BBS）进行鉴别，BBS也是一种纤毛疾病，除CORD、肥胖、心肌病、肾功能异常、性功能减退、糖耐量异常外，还多出现多指或并指、智力低下等症状；另外，BBS患者的视力障碍出现在8岁左右，相对较ALMS更晚[13]。
CORD和婴儿型扩张型心肌病是ALMS发生最早的临床表现[11, 13]。我们总结的64例患者中以眼部表现为首发症状者占75.0%，这决定了眼科医师对ALMS诊断的重要性。理想情况下发生眼球震颤的患儿均应接受全面眼科检查，包括ERG和OCT，以及基因检测，但因为家长对镇静的担心和较高的基因检测费用，使得一些遗传性疾病无法得到早期诊治。ALMS虽尚无有效治疗方法，但早期诊断可进行心肌病的早期预防，学习盲文，训练行动技能，通过日常饮食及运动改善肥胖，延缓T2DM发病时间等，可提高患者的生活质量。更多的治疗ALMS的方法正在研究中[34]。
国内现有ALMS文献中，均未详细描述眼部表现。因该病临床极为罕见，本研究仅纳入我院确诊的2个家系中的3例ALMS患者，并进行文献复习，总结该病的眼部临床特征，为临床工作提供参考。目前仍缺乏长期随访的临床资料，期待更多大样本临床研究对ALMS进行深入探讨。
