引用本文： 和丹, 张娟, 李娟娟. 1型神经纤维瘤病中脉络膜结节的眼底影像观察. 中华眼底病杂志, 2023, 39(10): 823-827. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221010-00535 复制
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1型神经纤维瘤病（NF1）为常染色体显性遗传病，临床表现为皮肤牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑等；其眼部表现为眼睑丛状神经纤维瘤、虹膜Lisch结节、视神经胶质瘤等[1]。既往已有研究发现，NF1对脉络膜组织会产生影响[1]。Yasunari等[2]认为神经纤维瘤中脉络膜异常可高达100%，其中最常见为脉络膜结节（choroidal nodules）。常规眼底检查和眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影（FFA）检查不能发现病变[2]。随着多波长炫彩成像（MC）、红外眼底照相（IR）、光相干断层扫描（OCT）等多模式影像技术的发展，临床对脉络膜结节的认识逐渐深入[3-4]；同时由于OCT血管成像（OCTA）的应用，对于脉络膜结节的发病机制也有一定的认识。我们回顾性分析了一组NF1合并脉络膜结节患者的多模式影像特征，现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。因回顾性研究性质免除知情同意。
2018年1月至2022年8月于云南大学附属医院眼科检查确诊的NF1合并脉络膜结节患者10例20只眼纳入本研究。其中，男性6例12只眼，女性4例8只眼；年龄（28.0±6.9）（11～45）岁；均为双眼受累。眼底均可见典型脉络膜结节。NF1诊断标准：根据1988年美国国立卫生研究院制定的神经纤维瘤病诊断标准[5]，满足以下任意2项：（1）皮肤牛奶咖啡斑≥6个；（2）任何类型的皮肤神经纤维瘤≥2个；（3）腋窝或腹股沟雀斑；（4）视神经胶质瘤；（5）虹膜粟粒状橙黄色圆形小结节（Lisch结节）≥2个；（6）特征性骨病变；（7）1级亲属患有NF1。排除其他类型的眼底病变。
患者均行最佳矫正视力（BCVA）、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、IR、眼底自身荧光（FAF）、FFA、OCT检查。同时行MC检查9只眼；行OCTA检查5只眼。行头颅、眼眶MRI或CT检查6例；伴上睑增厚下垂的2例患者行眼睑手术和眼睑组织病理检查。行基因检测4例，其中2例为母女。
眼底彩色照相检查采用日本Topcon公司TRC-5EX眼底照相机行眼底彩色照相检查。采用德国Herdelberg公司共焦激光扫描眼底血管造影仪同步行IR、FAF检查。分别以532、488 nm波长扫描眼底采集后极部IR、FAF像；调节敏感度旋钮，连续采集3～5张图像，应用Herdelberg Eye Explore软件处理得到IR、FAF像。FFA按常规操作完成。采用德国Herdelberg公司Spectralis HRA OCT仪行OCT、MC检查。OCT：选择增强深部成像（EDI）模式，以病变部位为中心进行水平扫描，扫描深度5～8 mm；选择图像质量与位置较佳的图像进行标记并保存，根据OCT脉络膜层中管腔大小大致对脉络膜毛细血管层及脉络膜大血管层进行判读。MC：炫彩成像模式下，1次扫描同时获得基于488 nm的蓝光反射、515 nm的绿光反射、820 nm的红外光反射成像及标准MC图像。OCTA检查采用德国Heidelberg Engineering公司OCTA仪进行，该装置的中心波长为840 nm，采集速度为85 000次A扫描/s，扫描范围为3 mm×3 mm，选择质量和位置较佳的图像进行标记保存。采用配置佳能PC1305型数码相机（1 470万像素） 的YZ5EI裂隙灯显微镜行眼前节照相，对焦在虹膜前表面采集清晰图像并保存。
观察脉络膜结节的眼底彩色照相、IR、FAF、FFA、OCT、MC及OCTA影像特征。
2 结果
所有患者面部、腹部、背部等皮肤均可见典型牛奶咖啡斑（图1A）；虹膜上数量不等的Lisch结节（图1B）。行CT或MRI检查的6例，可见典型眶骨及颅骨发育异常（图1C，1D）。行基因检测的4例，均为17号染色体NF1基因杂合突变。单侧上睑增厚下垂及双侧颜面部发育不对称（图1E）3例，其中2例行上睑下垂手术治疗，眼睑组织病理检查结果为NF1（图1F）。
图1
1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患者检查像
1A示患者腹部皮肤像，可见典型牛奶咖啡斑；1B示眼前节像，虹膜表面大小不一的Lisch结节；1C示眼眶及头颅核磁共振像，颅骨发育异常、颞侧脑膜及脑轻度膨出、左侧眶骨发育不良；1D示眼眶CT像，右侧眼眶眶隔前软组织肿胀增厚、眼眶容积增大、眶上裂及眶下裂增宽；1E示患者外眼像，右眼上睑增厚下垂，遮盖角膜中央区域；1F示眼睑皮肤病理光学显微镜像（苏木精-伊红染色 ×10），神经纤维组织呈结节状排列
患眼BCVA 0.1～1.0，其中BCVA≤0.05者（视力不佳）3只眼，均为自幼上睑下垂形觉剥夺性弱视者。
20只眼中，眼底彩色照相可见脉络膜结节表面视网膜小血管呈“螺旋样”改变1只眼，其血管周围未见明显出血、渗出等（图2A），随访期间亦未见血管异常变化；视网膜血管未见明显异常19只眼。FAF、FFA检查，所有患眼均未见异常。IR检查，脉络膜结节表现为大小、数量不等的强反射病灶，呈斑点状和（或）片状，部分融合，后极部更密集，周边散在分布（图2B）。随患者年龄增大，脉络膜结节数量增多（图3）。
图2
1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患眼彩色眼底、红外眼底像
2A示彩色眼底像，黄斑中心凹下一小分支血管呈“螺旋样”外观，周围未见出血、渗出（白箭），其余血管形态正常；2B示红外眼底像，脉络膜结节呈斑点状、片状强反射，部分区域融合，以后极部较多，周边较少
图3
不同年龄1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患者红外眼底像
3A示6岁患者，强反射病灶数量较少、面积较小且分布较为散在；3B示28岁患者，强反射病灶数量增多，病灶面积相对较大；3C示46岁患者，强反射病灶数量较多，分布密集，部分融合
行MC检查的9只眼，标准MC像可见斑片状红色信号增加（图4A），与红外光反射成像对应（图4B）；绿光、蓝光反射成像中未见明显异常改变。
图4
1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患者眼底多波长炫彩成像（MC）检查像
4A示标准MC像，可见后极部散在分布的脉络膜结节病灶，呈红色增强信号（白箭）；4B示红外光反射成像，与标准MC像一致的强反射脉络膜结节病灶（白箭）
EDI-OCT检查，所有患眼均可见视网膜色素上皮（RPE）层下脉络膜强反射团块状病灶，呈扁平“斑片状”或轻度隆起的“圆顶屋样”（图5A，5B），与IR强反射病灶相对应；脉络膜毛细血管层被挤压变薄，结节旁脉络膜大血管呈弱反射（图5C）。
图5
1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患眼光相干断层扫描像（左图为扫描部位和方向，右图为检查结果）
5A示视网膜色素上皮层下脉络膜强反射团块病灶呈扁平“斑块状”（绿色框内）；5B示脉络膜强反射团块病灶呈轻度隆起的“圆顶屋”样（绿色框内）；5C示脉络膜团块病灶呈强反射，浅层脉络膜毛细血管层挤压变薄（白箭），脉络膜大血管层呈弱反射
行OCTA检查的5只眼，视网膜各层血管形态均未见异常。其中，脉络膜结节处脉络膜血管未见丢失以及视网膜浅层、深层毛细血管丛血流密度正常3只眼；脉络膜毛细血管层血流密度降低2只眼（图6）。
图6
1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患眼光相干断层扫描血管成像检查像
6A示扫描部位的红外眼底像；6B、6C分别示视网膜浅层、深层毛细血管丛血流密度正常；6D示脉络膜浅层毛细血管血流密度降低（白色线圈内）
3 讨论
神经纤维瘤病中的脉络膜结节本质目前尚不明确。随着影像学技术的进步，对于其影像特征有了一定认识，但由于较难获取病理组织以及脉络膜检查的局限性，对其病理成分仍不十分清楚。既往有学者结合神经纤维瘤发病机制，推测其结节内为增生的Schwann细胞、黑色素细胞及神经节细胞，这些增生的细胞在轴突周围呈同心圆排列[6]。此种病理改变类似于NF1患者皮肤的牛奶咖啡斑，故也被称为是脉络膜的“牛奶咖啡斑”。
脉络膜结节影像检查中常规眼底彩色照相并不能显示脉络膜结节。Rauen等[7]采用吲哚青绿血管造影（ICGA）观察到脉络膜结节，发现脉络膜结节在ICGA中呈弱荧光。而目前认为IR是神经纤维瘤中脉络膜结节最敏感的影像检查手段。Viola等[8]观察了一组脉络膜结节，结果显示IR对其检出率达71%。IR检出敏感的原因在于脉络膜结节中黑色素细胞对红外线的反射作用，使得病灶在IR像上表现为强反射；另外，脉络膜结节的致密结构中血红蛋白和水等血液成分含量较少，也降低了可吸收红外线的量，也是IR像上反射增强的原因之一[9]。除单纯IR像外，炫彩成像由于采用多种波长组合成像原理，对于部位较深，需穿透波长较长的病灶也能显示，因此本组患眼也观察到炫彩成像对于脉络膜结节的显影。此外，本组患眼普通眼底彩色照相、FAF、FFA对脉络膜结节均未见显影。
OCT同样采用830 nm的近红外光扫描，能扫描到RPE以下的较深层次，同时OCT从断层扫描的角度提供了脉络膜结节的断层影像。OCT可见脉络膜结节均呈相应脉络膜血管层中较为致密的强反射病灶。可呈隆起较高的“圆顶屋样”，或较为扁平的斑片状[10]。这种形态的差异可能缘于脉络膜血管挤压丢失的程度有所不同。EDI-OCT可更清楚地观察到脉络膜毛细血管及大血管层的缺失，这种缺失是由于上方脉络膜结节造成的信号遮挡还是真正的血管丢失早期并不清楚。随着ICGA的应用，发现脉络膜结节区域的脉络膜血流信号缺失减少[11]，本组患眼也观察到同样结果。对于此改变，目前认为是长期脉络膜结节的挤压，导致脉络膜血管萎缩丢失。而OCTA的应用可以分层观察脉络膜血流的改变，发现脉络膜毛细血管丛血流密度降低，与ICGA观察结果一致，考虑可能是深层血管的一种代偿反应[12]。
本组患眼中观察到1只眼脉络膜结节表面视网膜血管呈“螺旋样”改变。Muci-Mendoza等[13]发现32%的NF1患眼存在血管的“螺旋样”改变。而此种表现是视网膜血管本身发育异常，还是与脉络膜结节相关目前尚不清楚。但有学者认为NF1是来源于神经嵴的异常组织发育，因此不排除影响了血管壁的血管舒缩神经细胞而造成血管外形异常[14]。
对于脉络膜结节的发展转归，随年龄增加后极部脉络膜结节数量相应增多，这种变化与虹膜Lisch结节随年龄增大而增多的现象一致[15]。本组患者虽无同一患者的长期随访资料，但从整体看，患者年龄越大，其脉络膜结节数量越多、分布越密集。而对于其他脉络膜结节可能造成的脉络膜及视网膜疾患目前尚未见相应报道。
由于神经纤维瘤病并发眼部并发症常见于眼眶疾病，因而临床对于其造成的眼内改变认知较少。随着多模式影像技术的发展，脉络膜结节作为该病一项常见的眼部体征正在逐步被大家认识，目前而言IR及OCT对于脉络膜结节的检出及观察有着独特的优势。
1型神经纤维瘤病（NF1）为常染色体显性遗传病，临床表现为皮肤牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑等；其眼部表现为眼睑丛状神经纤维瘤、虹膜Lisch结节、视神经胶质瘤等[1]。既往已有研究发现，NF1对脉络膜组织会产生影响[1]。Yasunari等[2]认为神经纤维瘤中脉络膜异常可高达100%，其中最常见为脉络膜结节（choroidal nodules）。常规眼底检查和眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影（FFA）检查不能发现病变[2]。随着多波长炫彩成像（MC）、红外眼底照相（IR）、光相干断层扫描（OCT）等多模式影像技术的发展，临床对脉络膜结节的认识逐渐深入[3-4]；同时由于OCT血管成像（OCTA）的应用，对于脉络膜结节的发病机制也有一定的认识。我们回顾性分析了一组NF1合并脉络膜结节患者的多模式影像特征，现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。因回顾性研究性质免除知情同意。
2018年1月至2022年8月于云南大学附属医院眼科检查确诊的NF1合并脉络膜结节患者10例20只眼纳入本研究。其中，男性6例12只眼，女性4例8只眼；年龄（28.0±6.9）（11～45）岁；均为双眼受累。眼底均可见典型脉络膜结节。NF1诊断标准：根据1988年美国国立卫生研究院制定的神经纤维瘤病诊断标准[5]，满足以下任意2项：（1）皮肤牛奶咖啡斑≥6个；（2）任何类型的皮肤神经纤维瘤≥2个；（3）腋窝或腹股沟雀斑；（4）视神经胶质瘤；（5）虹膜粟粒状橙黄色圆形小结节（Lisch结节）≥2个；（6）特征性骨病变；（7）1级亲属患有NF1。排除其他类型的眼底病变。
患者均行最佳矫正视力（BCVA）、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、IR、眼底自身荧光（FAF）、FFA、OCT检查。同时行MC检查9只眼；行OCTA检查5只眼。行头颅、眼眶MRI或CT检查6例；伴上睑增厚下垂的2例患者行眼睑手术和眼睑组织病理检查。行基因检测4例，其中2例为母女。
眼底彩色照相检查采用日本Topcon公司TRC-5EX眼底照相机行眼底彩色照相检查。采用德国Herdelberg公司共焦激光扫描眼底血管造影仪同步行IR、FAF检查。分别以532、488 nm波长扫描眼底采集后极部IR、FAF像；调节敏感度旋钮，连续采集3～5张图像，应用Herdelberg Eye Explore软件处理得到IR、FAF像。FFA按常规操作完成。采用德国Herdelberg公司Spectralis HRA OCT仪行OCT、MC检查。OCT：选择增强深部成像（EDI）模式，以病变部位为中心进行水平扫描，扫描深度5～8 mm；选择图像质量与位置较佳的图像进行标记并保存，根据OCT脉络膜层中管腔大小大致对脉络膜毛细血管层及脉络膜大血管层进行判读。MC：炫彩成像模式下，1次扫描同时获得基于488 nm的蓝光反射、515 nm的绿光反射、820 nm的红外光反射成像及标准MC图像。OCTA检查采用德国Heidelberg Engineering公司OCTA仪进行，该装置的中心波长为840 nm，采集速度为85 000次A扫描/s，扫描范围为3 mm×3 mm，选择质量和位置较佳的图像进行标记保存。采用配置佳能PC1305型数码相机（1 470万像素） 的YZ5EI裂隙灯显微镜行眼前节照相，对焦在虹膜前表面采集清晰图像并保存。
观察脉络膜结节的眼底彩色照相、IR、FAF、FFA、OCT、MC及OCTA影像特征。
2 结果
所有患者面部、腹部、背部等皮肤均可见典型牛奶咖啡斑（图1A）；虹膜上数量不等的Lisch结节（图1B）。行CT或MRI检查的6例，可见典型眶骨及颅骨发育异常（图1C，1D）。行基因检测的4例，均为17号染色体NF1基因杂合突变。单侧上睑增厚下垂及双侧颜面部发育不对称（图1E）3例，其中2例行上睑下垂手术治疗，眼睑组织病理检查结果为NF1（图1F）。
图1
1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患者检查像
1A示患者腹部皮肤像，可见典型牛奶咖啡斑；1B示眼前节像，虹膜表面大小不一的Lisch结节；1C示眼眶及头颅核磁共振像，颅骨发育异常、颞侧脑膜及脑轻度膨出、左侧眶骨发育不良；1D示眼眶CT像，右侧眼眶眶隔前软组织肿胀增厚、眼眶容积增大、眶上裂及眶下裂增宽；1E示患者外眼像，右眼上睑增厚下垂，遮盖角膜中央区域；1F示眼睑皮肤病理光学显微镜像（苏木精-伊红染色 ×10），神经纤维组织呈结节状排列
患眼BCVA 0.1～1.0，其中BCVA≤0.05者（视力不佳）3只眼，均为自幼上睑下垂形觉剥夺性弱视者。
20只眼中，眼底彩色照相可见脉络膜结节表面视网膜小血管呈“螺旋样”改变1只眼，其血管周围未见明显出血、渗出等（图2A），随访期间亦未见血管异常变化；视网膜血管未见明显异常19只眼。FAF、FFA检查，所有患眼均未见异常。IR检查，脉络膜结节表现为大小、数量不等的强反射病灶，呈斑点状和（或）片状，部分融合，后极部更密集，周边散在分布（图2B）。随患者年龄增大，脉络膜结节数量增多（图3）。
图2
1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患眼彩色眼底、红外眼底像
2A示彩色眼底像，黄斑中心凹下一小分支血管呈“螺旋样”外观，周围未见出血、渗出（白箭），其余血管形态正常；2B示红外眼底像，脉络膜结节呈斑点状、片状强反射，部分区域融合，以后极部较多，周边较少
图3
不同年龄1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患者红外眼底像
3A示6岁患者，强反射病灶数量较少、面积较小且分布较为散在；3B示28岁患者，强反射病灶数量增多，病灶面积相对较大；3C示46岁患者，强反射病灶数量较多，分布密集，部分融合
行MC检查的9只眼，标准MC像可见斑片状红色信号增加（图4A），与红外光反射成像对应（图4B）；绿光、蓝光反射成像中未见明显异常改变。
图4
1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患者眼底多波长炫彩成像（MC）检查像
4A示标准MC像，可见后极部散在分布的脉络膜结节病灶，呈红色增强信号（白箭）；4B示红外光反射成像，与标准MC像一致的强反射脉络膜结节病灶（白箭）
EDI-OCT检查，所有患眼均可见视网膜色素上皮（RPE）层下脉络膜强反射团块状病灶，呈扁平“斑片状”或轻度隆起的“圆顶屋样”（图5A，5B），与IR强反射病灶相对应；脉络膜毛细血管层被挤压变薄，结节旁脉络膜大血管呈弱反射（图5C）。
图5
1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患眼光相干断层扫描像（左图为扫描部位和方向，右图为检查结果）
5A示视网膜色素上皮层下脉络膜强反射团块病灶呈扁平“斑块状”（绿色框内）；5B示脉络膜强反射团块病灶呈轻度隆起的“圆顶屋”样（绿色框内）；5C示脉络膜团块病灶呈强反射，浅层脉络膜毛细血管层挤压变薄（白箭），脉络膜大血管层呈弱反射
行OCTA检查的5只眼，视网膜各层血管形态均未见异常。其中，脉络膜结节处脉络膜血管未见丢失以及视网膜浅层、深层毛细血管丛血流密度正常3只眼；脉络膜毛细血管层血流密度降低2只眼（图6）。
图6
1型神经纤维瘤病合并脉络膜结节患眼光相干断层扫描血管成像检查像
6A示扫描部位的红外眼底像；6B、6C分别示视网膜浅层、深层毛细血管丛血流密度正常；6D示脉络膜浅层毛细血管血流密度降低（白色线圈内）
3 讨论
神经纤维瘤病中的脉络膜结节本质目前尚不明确。随着影像学技术的进步，对于其影像特征有了一定认识，但由于较难获取病理组织以及脉络膜检查的局限性，对其病理成分仍不十分清楚。既往有学者结合神经纤维瘤发病机制，推测其结节内为增生的Schwann细胞、黑色素细胞及神经节细胞，这些增生的细胞在轴突周围呈同心圆排列[6]。此种病理改变类似于NF1患者皮肤的牛奶咖啡斑，故也被称为是脉络膜的“牛奶咖啡斑”。
脉络膜结节影像检查中常规眼底彩色照相并不能显示脉络膜结节。Rauen等[7]采用吲哚青绿血管造影（ICGA）观察到脉络膜结节，发现脉络膜结节在ICGA中呈弱荧光。而目前认为IR是神经纤维瘤中脉络膜结节最敏感的影像检查手段。Viola等[8]观察了一组脉络膜结节，结果显示IR对其检出率达71%。IR检出敏感的原因在于脉络膜结节中黑色素细胞对红外线的反射作用，使得病灶在IR像上表现为强反射；另外，脉络膜结节的致密结构中血红蛋白和水等血液成分含量较少，也降低了可吸收红外线的量，也是IR像上反射增强的原因之一[9]。除单纯IR像外，炫彩成像由于采用多种波长组合成像原理，对于部位较深，需穿透波长较长的病灶也能显示，因此本组患眼也观察到炫彩成像对于脉络膜结节的显影。此外，本组患眼普通眼底彩色照相、FAF、FFA对脉络膜结节均未见显影。
OCT同样采用830 nm的近红外光扫描，能扫描到RPE以下的较深层次，同时OCT从断层扫描的角度提供了脉络膜结节的断层影像。OCT可见脉络膜结节均呈相应脉络膜血管层中较为致密的强反射病灶。可呈隆起较高的“圆顶屋样”，或较为扁平的斑片状[10]。这种形态的差异可能缘于脉络膜血管挤压丢失的程度有所不同。EDI-OCT可更清楚地观察到脉络膜毛细血管及大血管层的缺失，这种缺失是由于上方脉络膜结节造成的信号遮挡还是真正的血管丢失早期并不清楚。随着ICGA的应用，发现脉络膜结节区域的脉络膜血流信号缺失减少[11]，本组患眼也观察到同样结果。对于此改变，目前认为是长期脉络膜结节的挤压，导致脉络膜血管萎缩丢失。而OCTA的应用可以分层观察脉络膜血流的改变，发现脉络膜毛细血管丛血流密度降低，与ICGA观察结果一致，考虑可能是深层血管的一种代偿反应[12]。
本组患眼中观察到1只眼脉络膜结节表面视网膜血管呈“螺旋样”改变。Muci-Mendoza等[13]发现32%的NF1患眼存在血管的“螺旋样”改变。而此种表现是视网膜血管本身发育异常，还是与脉络膜结节相关目前尚不清楚。但有学者认为NF1是来源于神经嵴的异常组织发育，因此不排除影响了血管壁的血管舒缩神经细胞而造成血管外形异常[14]。
对于脉络膜结节的发展转归，随年龄增加后极部脉络膜结节数量相应增多，这种变化与虹膜Lisch结节随年龄增大而增多的现象一致[15]。本组患者虽无同一患者的长期随访资料，但从整体看，患者年龄越大，其脉络膜结节数量越多、分布越密集。而对于其他脉络膜结节可能造成的脉络膜及视网膜疾患目前尚未见相应报道。
由于神经纤维瘤病并发眼部并发症常见于眼眶疾病，因而临床对于其造成的眼内改变认知较少。随着多模式影像技术的发展，脉络膜结节作为该病一项常见的眼部体征正在逐步被大家认识，目前而言IR及OCT对于脉络膜结节的检出及观察有着独特的优势。
