引用本文： 陈妙虹, 姚奕玲, 林勤, 曾键, 张国明. 生物素酶缺乏相关视神经萎缩一例. 中华眼底病杂志, 2021, 37(10): 803-804. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210329-00157 复制
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患儿男，4岁。因家长发现患儿左眼外斜1年余，2020年8月12日到暨南大学附属深圳市眼科医院就诊。患儿系第1胎，第1产，足月顺产，其母亲孕期身体健康，否认患病及服药史。父母身体健康，非近亲结婚，否认家族成员有类似全身病史及眼部疾病家族遗传史。患儿因头发稀黄、智力发育迟钝，曾于2018年9月10日到外院儿科因血清代谢检测及血串联质谱分析示3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸升高，确诊为“生物素酶缺乏症（BTDD）（早发型）”。确诊后患儿开始补充生物素酶，长期规律口服左卡尼汀（10 ml，2次/d）；儿科定期复诊。患儿此次到本院就诊时头发乌黑浓密，智力发育仍低于同龄儿童，其余全身体格检查未见明显异常。眼科检查：右眼视力0.5，左眼视力0.05，矫正均不能提高。右眼、左眼眼压分别为11.4、12.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼、左眼眼轴长度分别为22.92、23.06 mm。左眼外斜15°，双眼无眼球震颤，眼球各方位运动好。全身麻醉下进一步检查，双眼眼前节未见明显异常；视盘边界清楚、颜色稍淡，视盘周围视网膜神经纤维层（RNFL）反光较同龄正常儿童减弱，黄斑中心凹反光存在，视网膜平复，血管走行、管径及动静脉比例大致正常（图1）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼视盘周围RNFL变薄，左眼视盘周围RNFL层和神经节细胞层厚度均低于右眼；右眼、左眼黄斑中心凹视网膜厚度分别为184、181 μm；双眼黄斑区鼻侧RNFL明显变薄（图2）。双眼荧光素眼底血管造影检查未见异常。基因测序检查，全外显子测序发现生物素酶基因（BTD）外显子区域存在c.1411T＞c、c.1493 1494insT两处基因突变，家系验证结果显示此双杂合子突变分别来自于其父母，为复杂杂合子突变（图3）。诊断：（1）BTDD（早发型）；（2）双眼视神经萎缩；（3）左眼知觉性外斜。给予患儿戴眼镜，并遮盖右眼弱视训练左眼。3个月后复查，患儿验光结果同前；右眼黄斑、视盘OCT结构基本同前；左眼不能配合检查。
图1
生物素酶缺乏相关视神经萎缩患儿双眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。双眼视盘颜色淡
图2
生物素酶缺乏相关视神经萎缩患儿双眼光相干断层扫描像。2A示右眼；2B示左眼。双眼中心凹鼻侧视网膜神经纤维层变薄
图3
生物素酶缺乏相关视神经萎缩患儿基因测序检查图。3A示患儿chr3:15686774存在c.1411T＞C的杂合突变；3B示患儿chr3:15686853存在c.1493_1494sinsT杂合突变；3C示患儿父亲存在c.1411T＞C同一突变位点；3D示患儿父亲在c.1493_1494sinsT该位点没有突变；3E示患儿母亲无c.1411T＞C突变；3F示患儿母亲存在c.1493_1494sinsT相同突变位点
讨论 BTDD于1983年由Wolf等[1]首次报道，是由于BTD基因变异导致的一类先天性代谢缺陷病，为常染色体隐性遗传。国外发生率约为1/60 000[2]；国内尚无大样本量、多地域发病率统计资料报告。BTDD发病机制为BTD基因变异导致相关的蛋白质翻译提前终止，继而影响生物素酶活性下降及数量减少，导致依赖生物素的多种羧化酶的活性下降，细胞线粒体能量合成障碍，出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列以神经与皮肤系统损害为主的临床表现，致残率及病死率高[3]。
BTDD累及全身多系统，临床表现复杂各异，缺乏特异性，有关该病的基因型和临床表型关系的相关性尚不明确[4]。该病可分为完全性生物素酶缺乏和部分性生物素酶缺乏两种类型，前者分为早发型和晚发型两种。早发型患者多在新生儿或婴儿期早期起病，在10岁内出现多系统症状。神经系统症状是最常见的表现，如肌张力低下、发育迟缓、感音性耳聋、视神经萎缩等。晚发型患者多在青春期发病，通常表现为周围神经病。部分性BTDD可在某个年龄段发病，甚至终身不发病，发病者整体症状也较轻[5]。
BTDD患者的眼部表现众多，如外眼、眼前节、眼底异常，眼球运动障碍等[6-9]。视神经萎缩是其主要眼部体征，可能发病机制为3-甲基巴豆酰甘氨酸和3-羟基异戊酸这两种酸在视网膜神经节细胞内积累和储存直接影响细胞内的代谢，导致视网膜神经节细胞凋亡[10]。视神经萎缩需与双眼无痛性视力下降的视神经病变鉴别。孤立性遗传性视神经病变如Leber遗传性视神经病变，有典型性临床表现：多数患者瞳孔对光反射正常，视盘早期可轻度充血、水肿，荧光素眼底血管造影可见视盘周围的浅层毛细血管明显扩张。系统性神经系统疾病所致视神经改变、围产期-缺血性视神经损害等在临床中常见，也需与之鉴别。
本例患儿2岁时儿科确诊后开始长期口服左卡尼汀，头发发质恢复，智力发育损害得以控制。患儿在儿科确诊时未及时评估眼部情况，2年后因斜视就诊眼科时双眼视神经呈不可逆的不对称性萎缩。患儿进行3个月戴眼镜并遮盖右眼弱视训练左眼后，视力无明显改善。BTDD患者的视觉预后取决于是否早期及时诊断和坚持长期规范治疗，视神经萎缩等眼部疾病是可以预防及控制的。高危人群通过产前和（或）新生儿生物素酶缺乏筛查项目可提高早期诊断率，提高生存率和生存质量，其筛查成本效益的概率大于70%[11-12]。
BTDD患者早期发病多在儿科就诊，眼部症状较晚发生，因此首诊于眼科的患者极少。随着0～6岁儿童眼保健和视力检查项目工作的开展，眼科医生尤其是儿童眼科医生对BTDD这类罕见病需更进一步关注了解，让BTDD患者尽早得到眼病的检查、开始疾病的预防或治疗。BTDD患者的眼部并发症无特异性，因此眼科医生应将有BTDD阳性家族遗传史、癫痫、肌张力减退、共济失调、发育迟缓、听力损失、脱发和皮疹等合并眼部异常的儿童作为重点筛查对象。当已确诊的BTDD患者于眼科门诊就诊时，需重视眼科视功能及眼底检查，对其提供适当的视力康复建议及眼科长期随访。
患儿男，4岁。因家长发现患儿左眼外斜1年余，2020年8月12日到暨南大学附属深圳市眼科医院就诊。患儿系第1胎，第1产，足月顺产，其母亲孕期身体健康，否认患病及服药史。父母身体健康，非近亲结婚，否认家族成员有类似全身病史及眼部疾病家族遗传史。患儿因头发稀黄、智力发育迟钝，曾于2018年9月10日到外院儿科因血清代谢检测及血串联质谱分析示3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸升高，确诊为“生物素酶缺乏症（BTDD）（早发型）”。确诊后患儿开始补充生物素酶，长期规律口服左卡尼汀（10 ml，2次/d）；儿科定期复诊。患儿此次到本院就诊时头发乌黑浓密，智力发育仍低于同龄儿童，其余全身体格检查未见明显异常。眼科检查：右眼视力0.5，左眼视力0.05，矫正均不能提高。右眼、左眼眼压分别为11.4、12.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼、左眼眼轴长度分别为22.92、23.06 mm。左眼外斜15°，双眼无眼球震颤，眼球各方位运动好。全身麻醉下进一步检查，双眼眼前节未见明显异常；视盘边界清楚、颜色稍淡，视盘周围视网膜神经纤维层（RNFL）反光较同龄正常儿童减弱，黄斑中心凹反光存在，视网膜平复，血管走行、管径及动静脉比例大致正常（图1）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼视盘周围RNFL变薄，左眼视盘周围RNFL层和神经节细胞层厚度均低于右眼；右眼、左眼黄斑中心凹视网膜厚度分别为184、181 μm；双眼黄斑区鼻侧RNFL明显变薄（图2）。双眼荧光素眼底血管造影检查未见异常。基因测序检查，全外显子测序发现生物素酶基因（BTD）外显子区域存在c.1411T＞c、c.1493 1494insT两处基因突变，家系验证结果显示此双杂合子突变分别来自于其父母，为复杂杂合子突变（图3）。诊断：（1）BTDD（早发型）；（2）双眼视神经萎缩；（3）左眼知觉性外斜。给予患儿戴眼镜，并遮盖右眼弱视训练左眼。3个月后复查，患儿验光结果同前；右眼黄斑、视盘OCT结构基本同前；左眼不能配合检查。
图1
生物素酶缺乏相关视神经萎缩患儿双眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。双眼视盘颜色淡
图2
生物素酶缺乏相关视神经萎缩患儿双眼光相干断层扫描像。2A示右眼；2B示左眼。双眼中心凹鼻侧视网膜神经纤维层变薄
图3
生物素酶缺乏相关视神经萎缩患儿基因测序检查图。3A示患儿chr3:15686774存在c.1411T＞C的杂合突变；3B示患儿chr3:15686853存在c.1493_1494sinsT杂合突变；3C示患儿父亲存在c.1411T＞C同一突变位点；3D示患儿父亲在c.1493_1494sinsT该位点没有突变；3E示患儿母亲无c.1411T＞C突变；3F示患儿母亲存在c.1493_1494sinsT相同突变位点
讨论 BTDD于1983年由Wolf等[1]首次报道，是由于BTD基因变异导致的一类先天性代谢缺陷病，为常染色体隐性遗传。国外发生率约为1/60 000[2]；国内尚无大样本量、多地域发病率统计资料报告。BTDD发病机制为BTD基因变异导致相关的蛋白质翻译提前终止，继而影响生物素酶活性下降及数量减少，导致依赖生物素的多种羧化酶的活性下降，细胞线粒体能量合成障碍，出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列以神经与皮肤系统损害为主的临床表现，致残率及病死率高[3]。
BTDD累及全身多系统，临床表现复杂各异，缺乏特异性，有关该病的基因型和临床表型关系的相关性尚不明确[4]。该病可分为完全性生物素酶缺乏和部分性生物素酶缺乏两种类型，前者分为早发型和晚发型两种。早发型患者多在新生儿或婴儿期早期起病，在10岁内出现多系统症状。神经系统症状是最常见的表现，如肌张力低下、发育迟缓、感音性耳聋、视神经萎缩等。晚发型患者多在青春期发病，通常表现为周围神经病。部分性BTDD可在某个年龄段发病，甚至终身不发病，发病者整体症状也较轻[5]。
BTDD患者的眼部表现众多，如外眼、眼前节、眼底异常，眼球运动障碍等[6-9]。视神经萎缩是其主要眼部体征，可能发病机制为3-甲基巴豆酰甘氨酸和3-羟基异戊酸这两种酸在视网膜神经节细胞内积累和储存直接影响细胞内的代谢，导致视网膜神经节细胞凋亡[10]。视神经萎缩需与双眼无痛性视力下降的视神经病变鉴别。孤立性遗传性视神经病变如Leber遗传性视神经病变，有典型性临床表现：多数患者瞳孔对光反射正常，视盘早期可轻度充血、水肿，荧光素眼底血管造影可见视盘周围的浅层毛细血管明显扩张。系统性神经系统疾病所致视神经改变、围产期-缺血性视神经损害等在临床中常见，也需与之鉴别。
本例患儿2岁时儿科确诊后开始长期口服左卡尼汀，头发发质恢复，智力发育损害得以控制。患儿在儿科确诊时未及时评估眼部情况，2年后因斜视就诊眼科时双眼视神经呈不可逆的不对称性萎缩。患儿进行3个月戴眼镜并遮盖右眼弱视训练左眼后，视力无明显改善。BTDD患者的视觉预后取决于是否早期及时诊断和坚持长期规范治疗，视神经萎缩等眼部疾病是可以预防及控制的。高危人群通过产前和（或）新生儿生物素酶缺乏筛查项目可提高早期诊断率，提高生存率和生存质量，其筛查成本效益的概率大于70%[11-12]。
BTDD患者早期发病多在儿科就诊，眼部症状较晚发生，因此首诊于眼科的患者极少。随着0～6岁儿童眼保健和视力检查项目工作的开展，眼科医生尤其是儿童眼科医生对BTDD这类罕见病需更进一步关注了解，让BTDD患者尽早得到眼病的检查、开始疾病的预防或治疗。BTDD患者的眼部并发症无特异性，因此眼科医生应将有BTDD阳性家族遗传史、癫痫、肌张力减退、共济失调、发育迟缓、听力损失、脱发和皮疹等合并眼部异常的儿童作为重点筛查对象。当已确诊的BTDD患者于眼科门诊就诊时，需重视眼科视功能及眼底检查，对其提供适当的视力康复建议及眼科长期随访。
